Frankfurt, Niemcy, oraz Cleveland w stanie Ohio, USA. Pytania dotyczące ryzyka wystąpienia zawału serca (myocardial infarction, MI) związanego z przyjmowaniem dabigatranu (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) są po raz kolejny w centrum uwagi. W ostatnim czasie opublikowano dwa nowe dokumenty na ten temat.

W doniesieniu z 3 stycznia 2012 r. na łamach Circulation realizatorzy badania RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy) przyjrzeli się dokładnie danym dotyczącym jakichkolwiek zdarzeń niedokrwiennych w podgrupie pacjentów z niedokrwienną chorobą serca i znaleźli wyniki uspokajające dla dabigatranu [1]. „Wydaje się, że skontrolowanie danych z badania RE-LY pozwoliło nieco rozwiać obawy co do stosowania tego leku” – przekazał informacje dla heartwire główny autor, dr Stefan Hohnloser (Uniwersytet Goethego, Frankfurt, Niemcy).

W metaanalizie siedmiu badań z dabigatranem, opublikowanej w czasopiśmie Archives of Internal Medicine, zaobserwowano sygnały dotyczące związku dabigatranu z MI [2].

 

Jednak główni autorzy obu dokumentów zgodzili się, że te dwa badania nie są sprzeczne. Hohnloser powiedział: „W wynikach badania RE-LY jest sygnał na temat związku dabigatranu z MI i to samo widać w nowej metaanalizie. Nie jest to kwestia sporna. Gdy weźmiemy pod uwagę liczbę wszystkich zdarzeń niedokrwiennych w badaniu RE-LY, w ogóle nie obserwuje się związku. Wykazaliśmy również, że częstość występowania MI nie jest zwiększona u pacjentów z wywiadem choroby niedokrwiennej serca, a dodatkowo zaobserwowano korzyści kliniczne netto (udar mózgu, zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zatorowość płucna, zatorowość obwodowa oraz poważne krwawienie) dla dabigatranu w porównaniu z warfaryną bez względu na występowanie choroby wieńcowej w wywiadzie”.

Główny autor metaanalizy, dr Ken Uchino (Cleveland Clinic w stanie Ohio), miał podobne spojrzenie na problem. „Nasza praca pokazuje wzrost częstości występowania MI, gdy uwzględniane są inne badania, w tym RE-LY. Artykuł opublikowany w Circulation bardziej szczegółowo analizuje te zdarzenia w badaniu RE-LY i podkreśla ogólne korzyści związane ze stosowaniem dabigatranu. Ważne jest, aby pamiętać, że wzrost ryzyka wystąpienia MI jest niewielki, a w przypadku stosowania dabigatranu u pacjentów z migotaniem przedsionków (atrial fibrillation, AF) stwierdza się korzyści kliniczne netto. Gdy pisaliśmy artykuł, nie byliśmy świadomi nowych danych z badania RE-LY i myślę, że pojawiły się obawy dotyczące stosowania dabigatranu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Sądzę, że praca opublikowana w Circulation pomogła wyjaśnić, że ryzyko wystąpienia MI nie zwiększa się u osób z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, ale korzyści płynące ze stosowania dabigatranu są nadal obecne. Powyższe informacje są pocieszające. Biorąc pod uwagę te dane, nie obawiałbym się stosować dabigatranu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca”.

Dodał jednak, że: „Dane z badania RE-LY dotyczą tylko pacjentów z AF i myślę, że jeśli dabigatran jest używany w innych wskazaniach, nadal pozostają niejasności, a to wymaga dalszych badań. W populacji pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (venous-thromboembolism, VTE) bezwzględne ryzyko wystąpienia MI jest bardzo niskie i wątpię, żeby stosunek korzyści/ryzyko uległ odwróceniu, ale chciałbym zobaczyć więcej danych na ten temat”.

 

Hohnloser wyjaśnił heartwire, że artykuł opublikowany w Circulation był o wiele bardziej kompleksową analizą zdarzeń niedokrwiennych z badania RE-LY. „Uwzględniliśmy wszystkie rodzaje zdarzeń niedokrwiennych – CABG, PCI, niestabilną dławicę piersiową, zatrzymanie krążenia i zgon z przyczyn sercowych – oraz zawał serca”.

W badaniu RE-LY odnotowano 80 przypadków MI (wcześniej zgłoszonych) w grupie 5983 pacjentów przyjmujących 110 mg dabigatranu, 79 przypadków wśród 6059 pacjentów otrzymujących dabigatran w dawce 150 mg i 63 zdarzenia wśród 5998 pacjentów stosujących warfarynę. „Ponieważ liczba MI była rzeczywiście bardzo niska, dodaliśmy inne rodzaje zdarzeń niedokrwiennych w celu zwiększenia mocy statystycznej”. Wyniki nie wykazały różnicy pomiędzy tymi trzema grupami.

„Ponadto, jeśli spojrzeć na całość korzyści związanych ze stosowaniem dabigatranu (redukcja częstości występowania udarów krwotocznych, udarów niedokrwiennych i krwawień w porównaniu ze wzrostem liczby MI), wyraźnie zauważalne są korzyści dla dabigatranu vs. warfaryny w zakresie korzyści klinicznych netto” – powiedział Hohnloser.

 

Zdarzenia/korzyści	Dabigatran 110 mg	Dabigatran 150 mg	Warfaryna
Wszystkie zdarzenia niedokrwienne	3,38	3,53	3,60
Korzyści kliniczne netto	7,34	7,11	7,91

 

Naukowcy zbadali czas, w którym wystąpiły zdarzenia niedokrwienne u pacjentów z badania RE-LY, i odkryli, że jedna trzecia przypadków miała miejsce długo po odstawieniu badanego leku. „Prawdopodobnie były to przypadki niezwiązane ze stosowaniem leków” – skomentował Hohnloser.

Badacze przyjrzeli się również pacjentom z  chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, i w tej grupie stwierdzono takie same korzyści w zakresie profilaktyki udaru mózgu i zmniejszenia liczby krwawień dla dabigatranu vs. warfaryny jak w grupie bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. „Kliniczne korzyści netto dla dabigatranu obserwuje się w obydwu grupach pacjentów” – powiedział Hohnloser.

Według Hohnlosera możliwą przyczyną wzrostu liczby MI w grupie dabigatranu może być fakt, że warfaryna jest skuteczniejsza w zapobieganiu MI niż dabigatran. „Inne badania wykazały, że warfaryna jest bardzo skuteczna w zapobieganiu MI. Wiadomo, że warfaryna jest lepsza w tym zakresie niż kwas acetylosalicylowy, który jednak jest stosowany (u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca) ze względu na trudności związane z przyjmowaniem warfaryny”.

 

W metaanalizie Uchino i jego kolega dr Adrian Hernandez zebrali dane z siedmiu badań dotyczących dabigatranu: dwóch badań RE-LY i PETRO – dabigatran vs. warfaryna wśród pacjentów z AF, trzech badań krótkoterminowych dotyczących porównania dabigatranu i enoksaparyny w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich, jednego badania w ostrej chorobie zakrzepowo-zatorowej z warfaryną jako kontrolą oraz jednego badania porównującego dabigatran vs. placebo wśród pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.
Wyniki wykazały, że stosowanie dabigatranu wiązało się z istotnie wyższym ryzykiem zawału serca lub ostrego zespołu wieńcowego niż w przypadku leków stosowanych w grupie kontrolnej.

 

Punkt końcowy	Dabigatran, n (%)	Grupa kontrolna, n (%)	HR (95% CI)	p
MI – częstość występowania	237/20 000 (1,19%)	83/10 514 (0,79%)	1.33 (1,03–1,71)	0,03

 

W komentarzu dla heartwire Hohnloser powiedział: „Wierzę, że ta metaanaliza jest bardzo pomocna i dobrze, że są badacze, którzy podnoszą kwestię bezpieczeństwa, dzięki czemu możemy uzyskać jak najwięcej informacji, ale metaanalizy mają swoje ograniczenia. W tym przypadku połączono bardzo różne populacje pacjentów z AF z osobami z chorobą żylno-zakrzepową. Grupy kontrolne w tych badaniach również się różniły: badanym podawano warfarynę, enoksaparynę lub placebo. Hohnloser zauważył również, że firma Boehringer Ingelheim prowadziła różne metaanalizy i stwierdziła, że w badaniach porównawczych dabigatranu z warfaryną zaobserwowano wzrost częstości występowania MI, ale w badaniach porównujących dabigatran i enoksaparynę lub placebo nie stwierdzono różnic w częstości występowania MI.

W tym punkcie Uchino zaznaczył, że: „Nie możemy powiedzieć nic o różnicy w ryzyku wystąpienia MI w badaniach, w których wykorzystywano enoksaparynę lub placebo jako kontrolę, ponieważ zaobserwowano zbyt mało zdarzeń. Wzrost liczby zawałów obecny w metaanalizie może być spowodowany lepszym efektem profilaktycznym warfaryny, ale nie możemy stwierdzić tego na pewno”.

„Wiadomość z metaanalizy jest taka: wydaje się, że ryzyko wystąpienia MI jest podwyższone dla dabigatranu vs. warfaryny. Nie kłócilibyśmy się z takim stwierdzeniem. Jeśli porównuje się wszystkie negatywne aspekty tych dwóch leków, to dabigatran na pewno ma przewagę” – dodał Hohnloser.

 

W artykule redakcyjnym towarzyszącym metaanalizie [3] dr Jeremy Jacobs i dr Jochanan Stessman (Centrum Medyczne Uniwersytetu Hadassah-Hebrew, Jerozolima, Izrael) wyrażają obawy o „entuzjazm, sięgający prawie do poziomu euforii, w kwestii wykorzystania nowości, co powinno być ograniczone przez stary aforyzm: primum non nocere”.
Jacobs dodał: „Myślę, że przy stosowaniu dabigatranu wskazana jest ostrożność, szczególnie w przypadku pacjentów z czynną chorobą niedokrwienną serca. Wysokiej jakości dane z badań dotyczących wykorzystania klinicznego leku posłużą do wyjaśnienia jeszcze nierozwiązanych kwestii dotyczących wpływu dabigatranu na częstość występowania MI oraz jak może to być znaczące w odniesieniu do  nie gorszego efektu  (non-inferority) w zakresie krwawień”.

W odpowiedzi Hohnloser stwierdził, że: „Zawsze znajdą się ludzie, którzy będą szukać powodów, by nie przepisywać nowego, drogiego leku, zwłaszcza takiego [jak dabigatran], który można wykorzystać u ogromnej liczby pacjentów, często mających poważne problemy finansowe. Tacy ludzie wykorzystają «amunicję» z tej metaanalizy. Zapominają jednak o wszystkich problemach z warfaryną oraz o tym, że tylko połowa pacjentów z AF rzeczywiście przyjmuje warfarynę, bo tak trudno jest ją stosować. Redaktorzy Archives of Internal Medicine nie byli świadomi naszej publikacji, gdy pisali swój artykuł, a jeśli byliby świadomi, myślę, że zmieniliby nieco swoje wnioski”.

Po zapoznaniu się z nowymi danymi z RE-LY Jacobs powiedział, że „są ciekawe, choć jest to analiza post hoc, której z powodzeniem udaje się załagodzić obserwowany efekt”. Dodał: „Sami autorzy sugerują, że badania zaprojektowane w celu porównania rokowania pod względem kardiologicznym mogą być konieczne, aby rozwiązać ten problem”.

 

1. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012; DOI: 10.1161/?CIRCULATIONAHA.111.055970. Available at: http://circ.ahajournals.org.

2. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; DOI: 10.1001/archinternmed.2011.1666. Available at: http://archinte.ama-assn.org/.