Nowy Orlean, Luizjana. Nowe dane z badań ARISTOTLE i AVERROES, w których porównywano działanie inhibitora czynnika Xa, apiksabanu (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb), z warfaryną i kwasem acetylosalicylowym u pacjentów z migotaniem przedsionków (atrial fibrillation, AF) wskazują na korzyści z jego stosowania podobne do obserwowanych w głównym badaniu u osób z wywiadem udaru mózgu lub przemijającym epizodem niedokrwiennym (transient ischemic attack, TIA) [1, 2].

Dane dotyczące jednej z podgrup z wcześniej opublikowanych badań ARISTOTLE i AVERROES zaprezentowano podczas tegorocznej International Stroke Conference.

W badaniu ARISTOTLE 18 201 chorych z AF i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka zrandomizowano do grupy przyjmującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie lub warfarynę, z docelowymi wartościami znormalizowanego wskaźnika (International Normalized Ratio, INR) wynoszącymi 2,0–3,0. Po zakończeniu obserwacji trwającej średnio 1,8 roku, w grupie apiksabanu stwierdzono zmniejszenie ryzyka udaru lub zatoru systemowego o 21%, redukcję krwawień o 31% oraz zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 11%. Apiksaban spełniał więc nie tylko kryteria non-inferiority, ale również superiority w porównaniu z warfaryną. Wyniki opublikowano w New England Journal of Medicine w 2011 roku [3].

Dr J. Donald Easton (University of California, San Francisco) podczas spotkania na początku lutego br. przedstawił wyniki subanalizy przeprowadzonej w celu sprawdzenia, czy apiksaban u chorych z wywiadem udaru lub TIA wykazał taką samą przewagę nad warfaryną, jak wynikało to z badania uwzględniającego całą populację. Pierwotnym punktem złożonym dla skuteczności był, podobnie jak w całej analizie, udar mózgu lub zator systemowy, a dla bezpieczeństwa – poważne krwawienie, zgodnie z definicją ustaloną przez International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH).

U 3436 pacjentów(19,5%) stwierdzono w wywiadzie udar mózgu lub TIA. Easton zauważył, że nie było ważnych różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów z udarem lub TIA w wywiadzie w porównaniu z całą grupą, z wyjątkiem wskaźnika ogólnego ryzyka w skali CHADS; około 92% pacjentów z wywiadem udaru lub TIA uzyskało wynik wynoszący przynajmniej 3 punkty.

„Zatem jest to grupa dużego ryzyka, podczas gdy jedynie 15% chorych bez wcześniejszego udaru mózgu lub TIA uzyskało tak wysoki wynik w skali CHADS”, zauważył dr Easton.

Jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy wykazano, że częstość występowania niekorzystnych zdarzeń była istotnie wyższa u pacjentów po udarze mózgu, „dlatego całkowite korzyści ze stosowania apiksabanu są większe w grupie naszych chorych niż w przypadku całości badanej grupy”, powiedział.

Punkt końcowy	Uprzedni udar mózgu lub TIA, apiksaban, n (częstość*)	Uprzedni udar mózgu lub TIA, warfaryna, n (częstość*)	HR (95% CI)	Bez uprzedniego udaru mózgu lub TIA, apiksaban, n (częstość*)	Bez uprzedniego udaru mózgu lub TIA, warfaryna, n (częstość*)	HR (95% CI)	p
Udar mózgu lub inne epizody zatorowe	73 (2,46)	98 (3,24)	0,76 (0,56–1,03)	139 (1,01)	167 (1,23)	0,82 (0,65–1,03)	0,71
Duże krwawienie wg ISTH	77 (2,84)	106 (3,91)	0,73 (0,55–0,98)	250 (1,98)	356 (2,91)	0,68 (0,58–0,80)	0,69
Krwawienie wewnątrzczaszkowe	15 (0,55)	41 (1,49)	0,37 (0,21–0,67)	37 (0,29)	81 (0,65)	0,44 (0,30–0,66)	0,60
Śmiertelność ogólna	129 (4,22)	150 (4,77)	0,89 (0,70–1,12)	474 (3,37)	519 (3,75)	0,90 (0,79–1,02)	0,89

 

„Według wyników badania ARISTOTLE leczenie apiksabanem pacjentów z AF, którzy przebyli udar mózgu lub TIA, zmniejsza, w porównaniu z warfaryną, częstość występowania udaru mózgu lub innych epizodów zakrzepowych o 24%, dużych krwawień o 27%, krwawień wewnątrzczaszkowych o 63% i śmiertelność ogólną o 11%. Należy jednak pamiętać, że wartości p nie osiągają istotności statystycznej, co świadczy o jednakowych korzyściach dla wszystkich chorych, bez względu na wywiad udaru mózgu”.

Jak zauważyli badacze, stosowanie apiksabanu przez 1,8 roku u chorych z AF i udarem mózgu lub TIA w wywiadach pozwoliło na uniknięcie 15 udarów mózgu (12 krwotocznych i czterech niedokrwiennych lub o niejasnej etiologii), 18 dużych krwawień i dziewięciu zgonów w przeliczeniu na 1000 pacjentów, w porównianiu z leczeniem warfaryną.

Dr Easton zaznaczył, że mniejsza częstość występowania niekorzystnych zdarzeń u chorych z wcześniejszym udarem mózgu lub TIA jest podobna do obserwowanej u pozostałych osób biorących udział w badaniu ARISTOTLE. „U pacjentów z migotaniem przedsionków i udarem mózgu lub TIA w wywiadach, apiksaban przynosi większe korzyści niż warfaryna w zapobieganiu udarom mózgu lub epizodom zakrzepowym, powoduje mniej krwawień, zwłaszcza wewnątrzczaszkowych oraz przyczynia się do obniżenia śmiertelności”, powiedział.

Podczas dyskusji dr Easton został zapytany przez jednego z słuchaczy o możliwe przyczyny obniżenia śmiertelności przez apiksaban, czego nie zaobserwowano w „mniej więcej równoległych badaniach” z innymi doustnymi antykoagulantami, dabigatranem (Pradaxa, Boehringer lngelheim) czy riwaroksabanem (Xarelto, Bayer/Johnson & Johnson). „Jest to bardzo istotnie i trudne pytanie”, odpowiedział Easton. „Myślę, że jeszcze przez jakiś czas nie będziemy mieli pewności, jaką część wyników zawdzięczamy czynnikom losowym, czy różnicy w doborze pacjentów, a na ile apiksaban jest rzeczywiście skuteczniejszym inhibitorem Xa”.

Autorzy badania AVERROES w osobnej prezentacji przedstawili podobną, predefiniowaną subanalizę porównującą apiksaban i kwas acetylosalicylowy stosowane u pacjentów z AF oraz przebytym udarem mózgu lub TIA. Wyniki te zostały także opublikowane 1 lutego 2012 r. w internetowym wydaniu Lancet Neurology, co zbiegło się w czasie z obecną prezentacją.

Główna część badania dotyczyła porównania kwasu acetylosalicylowego (w dawce 81– 324 mg na dobę) i apiksabanu (5 mg, 2 razy na dobę) u chorych z AF, z przeciwwskazaniami do stosowania warfaryny. W obserwacji trwającej średnio 1,1 roku, stosowanie apiksabanu wiązało się z 55-proc. zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu lub innego epizodu zatorowego bez zwiększenia ryzyka pojawienia się dużego krwawienia, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. Całość wyników badania AVERROES opublikowano w 2011 r. w New England Journal of Medicine [4].

U 764 spośród 5599 chorych, stwierdzono w wywiadach udar mózgu lub TIA. „W tej podgrupie, stanowiącej około 15% całości grupy, względne korzyści ze stosowania apiksabanu, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym, były znacznie większe niż wśród chorych przyjmujących apiksaban jako prewencję pierwotną; nie odnotowano również zwiększenia ryzyka krwawień”, powiedział w wywiadzie pierwszy autor dr Hans-Christoph Diener (University Hospital, Essen, Niemcy).

 

Punkt końcowy	Uprzedni udar mózgu lub TIA, apiksaban, n (% na rok)	Uprzedni udar mózgu lub TIA, kwas acetylosalicylowy, n (% na rok)	HR (95% CI)	Bez uprzedniego udaru mózgu lub TIA, apiksaban, n (% na rok)	Bez uprzedniego udaru mózgu lub TIA, kwas acetylosalicylowy, n (% na rok)	HR (95% CI)	p
Udar mózgu lub inne epizody zatorowe	10 (2,39)	33 (9,16)	0,29 (0,15–0,60)	41 (1,68)	80 (3,06)	0,51 (0,35–0,74)	0,17

 

Duże krwawienia były częstsze u chorych z udarem mózgu lub TIA w wywiadach, w porównaniu z pozostałymi osobami (HR 2,88; 95% CI 1,77–4,55), jednak wzrost ten nie był istotnie większy niż w przypadku pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy.

„Całkowite korzyści są oczywiście większe w grupie chorych dużego ryzyka w porównaniu z pacjentami, których leczenie ma charakter prewencji pierwotnej. Wyraża się to wskaźnikiem number nedded to treat (NNT), czyli liczbą pacjentów poddanych terapii niezbędną do uzyskania jednego sukcesu terapeutycznego. Dr Hans-Christoph Diener dodaje, że jest to 16 pacjentów w przypadku prewencji wtórnej udaru mózgu i 74 pacjentów w prewencji pierwotnej.

„Podsumowując, myślę że czas stosowania kwasu acetylosalicylowego już minął”, stwierdził Diener. „W prewencji wtórnej nigdy nie wykazał on wyższości nad placebo a teraz widać wyraźnie, że apiksaban ma nad nim przewagę, przy tym samym ryzyku wystąpienia krwawienia. Nie ma już tutaj miejsca dla kwasu acetylosalicylowego”. Zauważył również, że nie porównywano kwasu acetylosalicylowego z dabigatranem ani riwaroksabanem.

Podczas komentowanej sesji plakatowej, uczestnicy zauważyli, że nowy lek będzie kosztował znacznie więcej niż kwas acetylosalicylowy i, dodatkowo, że liczba chorych leczonych dotychczas apiksabanem jest niska a okres obserwacji był stosunkowo krótki.

Pomimo pojawiających się pytań związanych z apiksabanem, moderator sesji plakatowej dr Chung Y Hsu (National Taiwan University School of Medicine, Taichung) podsumował: „Z pewnością jest on lepszy niż kwas acetylosalicylowy”.

Poproszony o komentarz dotyczący zaprezentowanych wyników dr Larry B. Goldstein (Duke University, Durham, Karolina Północna) wykazał ostrożność w tej kwestii. Zasugerował, że potrzeba dłuższej praktyki klinicznej, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące stosowania apiksabanu. Apiksaban nie został jeszcze oceniony przez FDA, zauważył. „Kiedy FDA analizuje dane, często dowiadujemy się o faktach, które nie zostały podane w opublikowanych badaniach, co więcej apiksaban nie był jeszcze w ogóle stosowany w praktyce klinicznej”.

Goldstein przypomniał przypadek dabigatranu, kiedy to już po dopuszczeniu go do leczenia pojawiły się nowe dane dotyczące ryzyka krwawienia. „Co to dokładnie oznacza – nie wiemy, ale różne leki, po dopuszczeniu do praktyki wywołują działania niepożądane z częstotliwością różniącą się od określonej w badaniach klinicznych”.Pomimo tego uważa, że apiksaban będzie miał duże znaczenie w leczeniu tych chorych.

Dr Mark Alberts (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois) zwrócił uwagę na to, że dużą niespodzianką badania AVERROES była nie tyle większa skuteczność apiksabanu niż kwasu acetylosalicylowego, ale i porównywalne bezpieczeństwo. „Spodziewaliśmy się, że apiksaban będzie skuteczniejszy niż kwas acetylosalicylowy, ale fakt, że lek przeciwkrzepliwy jest równie bezpieczny co lek przeciwpłytkowy jest nadzwyczajny”, powiedział.

W analizie podgrup obejmującej chorych po udarze mózgu lub TIA skuteczność i bezpieczeństwo były podobne, stwierdził. „To dobrze. Widzieliśmy taką sytuację także w innych badaniach dotyczących nowych, doustnych leków przeciwkrzepliwych, które działają równie dobrze w grupach dużego i małego ryzyka”.

 

1. Easton JD, Alings M, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and prior stroke or transient ischemic attack. International Stroke Conference 2012; February 2, 2012; New Orleans, LA. Abstract LB1.

2. Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012; DOI:10.1016/S1474-4422(12)70017-0. Available at: http://www.thelancet.com/journals/laneur/issue/current. 

3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.