Doniesienie naukowe

Czy należy rutynowo stosować heparynę u pacjentów z rakiem?

Zakrzepy są częstym zjawiskiem u chorych na raka; mogą one mieć charakter wtórny w stosunku do nowotworu lub być skutkiem jego leczenia. Liczne dowody naukowe wskazują wyraźnie, że antykoagulanty, a zwłaszcza heparyna, poprawiają przeżywalność pacjentów chorych na raka. Może to być związane z bezpośrednim działaniem przeciwnowotworowym niezależnym od jej typowej funkcji zapobiegania tworzeniu się zakrzepów.

Liczne dowody naukowe wskazują wyraźnie, że antykoagulanty, a zwłaszcza heparyna, poprawiają przeżywalność pacjentów chorych na raka. Może to być związane z bezpośrednim działaniem przeciwnowotworowym niezależnym od jej typowej funkcji zapobiegania tworzeniu się zakrzepów. Heparyna bowiem mechanicznie utrudnia interakcje międzykomórkowe blokując selektyny – białka adhezyjne uczestniczące w przyleganiu komórek do siebie. Selektyny odgrywają bardzo istotną rolę w procesach tworzenia się przerzutów. Dodatkowo, heparyna hamuje angiogenezę (tworzenie nowych naczyń włosowatych) oraz funkcjonowanie heparanazy, jednego z białek macierzy pozakomórkowej. W związku z tym pojawia się pytanie, czy należy standardowo dodawać heparynę do chemioterapii u pacjentów z rakiem, niemających przeciwskazań do terapii przeciwzakrzepowej.

Zakrzepy są częstym zjawiskiem u chorych na raka; mogą one mieć charakter wtórny w stosunku do nowotworu lub być skutkiem jego leczenia. Jednym z powodów mogą być ogólnie pojęte zaburzenia hemodynamiczne (nadmierna aktywacja endotelium i systemu hemostazy). Bezpośredni ucisk rozwijającego się guza na naczynia krwionośne może sprowokować ich niedrożność. Guzy aktywują także trombocyty i łańcuchową rekację koagulacji za pośrednictwem tromboplastyny zwanej inaczej czynnikiem III.

Wcześniejsze badania nie wykazywały jednolitych korzyści z dodawania heparyn do standardowej chemioterapii. Holenderskie wieloośrodkowe badanie z 2011 roku przeprowadzone z udziałem 530 pacjentów chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc (w stadium IIIB), raka prostaty i zaawansowanego raka trzustki leczonych dodatkowo nadroparyną przez 10 tygodni w nie wykazało istotnych korzyści jeśli chodzi o postęp choroby ani przeżycie.

Następne badania miały charakter retrospektywny, a analizę danych przeprowadzono pod nieco innym kątem na podstawie połączonych wyników wielu dużych badań. I tak, z rejestrów Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) oraz MEDLINE, EMBASE i ISI Web of Science autorzy analizy wybrali dziewięć randomizowanych badań klinicznych, w których wzięło udział 2857 pacjentów chorych na raka bez przeciwwskazań do terapii przeciwzakrzepowej. Do analizy pacjentów przydzielono do dwóch grup: grupę badaną stanowili ci, którzy przebyli leczenie heparyną niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową podawaną pozajelitowo. Korzystny efekt terapii (obniżona śmiertelność i redukcja ilości zakrzepów) był zauważalny i statystycznie istotny po 24, ale nie po 12 miesiącach leczenia. Leczenie heparyną, dołączone do standardowej chemioterapii, nie miało istotnego wpływu na występowanie małych i dużych krwawień oraz na jakość życia pacjentów. Jako naturalną konsekwencję swych obserwacji, autorzy zasugerowali wykonanie podobnych badań z wykorzystaniem innych antykoagulantów oraz włączenie do badań pacjentów w różnych stadiach choroby nowotworowej.

Najnowsze badanie SAVE-ONCO (zarejestrowane pod nr. NCT00694382), którego wyniki ukazały sią w lutowym numerze New England Journal of Medicine, przeprowadzono z udziałem 3200 pacjentów z przerzutowymi lub miejscowymi guzami litymi leczonych chemioterapią. Zastosowanym antykoagulantem była heparyna ultra-drobnocząsteczkowa – semuloparyna, podawana podskórnie przez średnio trzy i pół miesiąca. Z klinicznego punktu widzenia, semuloparyna istotnie obniżyła liczbę zakrzepów żylnych, nie wywierając wpływu na liczbę dużych krwawień czy śmiertelność. Analiza nie precyzuje wpływu leku na poszczególne rodzaje czy stadia raka.

Badanie ma niewątpliwie duże znaczenie poznawcze ze względu na liczbę zakwalifikowanych do niego pacjentów. Aby ocenić ogólny trend leczenia heparyną, autorzy przeprowadzili zbiorczą analizę wyników z własnych danych z Cochrane review, SAVE-ONCO i wspomnianego wyżej, holenderskiego badania obejmującego 530 pacjentów. Analiza ma charakter czysto statystyczny, jednak posiada istotną moc, ze względu na znaczną liczbę analizowanych danych, jakiej nie miało żadne z badań analizowanych osobno. Wyniki są spójne – heparyna wyraźnie redukuje liczbę zdarzeń zakrzepowych i wykazuje brak istotnego wpływu na występowanie dużych krwawień.

Z powyższej analizy nasuwają się następujące wnioski: jeśli pacjent nie jest przeciwny codziennym zastrzykom z heparyny i nie ma przeciwskazań do tego typu dodatkowego leczenia, może prawdopodobnie uniknąć hospitalizacji z powodu zdarzeń zakrzepowych i żyć dłużej, mając jednak na uwadze (niewielkie, ale mimo wszystko istniejące) ryzyko wystąpienia krwawień. Pacjenci niezakwalifikowani do chemioterapii lub jej przeciwni, również mogą być leczeni heparyną, skoro korzyści z jej stosowania jest więcej niż przeciwskazań. Analiza w żadnym przypadku nie jest równoznaczna z wytycznymi do leczenia klinicznego. W każdym razie, dodatek heparyny do standardowego leczenia pacjentów z rakiem powinien być indywidualnie i bardzo wnikliwie rozważony.

Badania z zastosowaniem heparyny (aktualnie toczy się ich sześć: NCT00239980, NCT00519805, NCT00718354, NCT00312013, NCT00916669 i NCT00475098 z udziałem 3500 pacjentów) powinny pomóc w uzyskaniu odpowiedzi na pytania o poprawie jakości życia, możliwości zahamowania rozrostu guza czy rozsiewu przerzutów.

Piśmiennictwo:

1. Ak EA and Schünemann HJ. Routine Heparin for Patients with Cancer? One Answer, more Questions. N Engl J, Med 366; 7:661–662.
2. Borsig L. Heparin as an inhibitor of cancer progression. Prog Mol Biol Transl Sci 2010; 93:335-49.
3. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012; 366:601-9.
4. Akl EA, Gunukula S, Barba M, et al. Parenteral anticoagulation in patients with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2011; 4:CD006652.
5. van Doormaal FF, Di Nisio M, Otten HM, Richel DJ, Prins M, Buller HR. Randomized trial of the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in patients with cancer. J Clin Oncol 2011; 29:2071-6.
6. Läubli H and Borsig L. Les héparines dans le traitement des cancéreux. Forum Med Suisse 2011; 11(10):169–171.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.