Doniesienie naukowe

Wyniki badania ATLAS ACS-TIMI 46 podstawą do 3 fazy badania klinicznego z riwaroksabanem

Boston, Massachusetts. W internetowym wydaniu „Lancetu” z 17 czerwca 2009 roku ukazały się wyniki badania klinicznego drugiej fazy – ATLAS ACS-TIMI 46, które stały się podstawą do badania trzeciej fazy – z riwaroksabanem (Xalerto, Johnson & Johnson) w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (OZW). Obecnie trwa nabór pacjentów chcących wziąć udział w tym badaniu. Wyniki ATLAS ACS-TIMI 46 przedstawiono po raz pierwszy na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA, American Heart Association) w 2008 roku oraz na łamach heartwire. Wskazują one, że riwaroksaban, doustny inhibitor czynnika krzepnięcia Xa, może zmniejszać liczbę istotnych incydentów niedokrwiennych (szczególnie w niższych dawkach), przy jednoczesnym, zależnym od dawki, wzroście ryzyka krwawień u stabilnych pacjentów z OZW.
Jak podaje pierwszy autor badania, dr Jessica Mega (Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts), badanie trzeciej fazy zatytułowane ATLAS ACS 2-TIMI 51 już rozpoczęto i trwa nabór pacjentów (docelowo 16 000 osób).
Celem ATLAS ACS-TIMI 46 jako badania drugiej fazy było określenie właściwej dawki leku i w konsekwencji przejście do trzeciej fazy. Dr Mega z zadowoleniem stwierdza, iż cel ten został osiągnięty, a w badaniu trzeciej fazy oceniane będą następujące schematy dawkowania leku: 2,5 mg 2 razy dzienne (5 mg na dobę) oraz 5 mg 2 razy dziennie (10 mg na dobę). Jak podkreśla, to właśnie ustalenie tych schematów było celem badania drugiej fazy, a nie ocena skuteczności leku. Zwraca jednakże uwagę na obserwowaną w badaniu tendencję do zmniejszania liczby zakrzepowych powikłań miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej wśród pacjentów otrzymujących mniejsze dawki riwaroksabanu.
Riwaroksaban jest jednym z wielu nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych, dających nadzieję na zastąpienie warfaryny w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w profilaktyce udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków, oraz w terapii OZW (co ocenia powyższe badanie). W praktyce klinicznej warfaryna, ze względu na trudności związane z utrzymaniem docelowego wskaźnika krzepnięcia krwi INR (international normalized ratio), nie jest powszechnie stosowana w leczeniu OZW, z wyjątkiem pacjentów z indywidualnymi wskazaniami do terapii tym lekiem. Dotychczas riwaroksaban zyskał przychylność amerykańskiej Agencji do spraw Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) dotyczącą stosowania leku w przebiegu zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyce zatoru płucnego, przy czym FDA zwróciła się do producenta z prośbą o dalsze dane (aczkolwiek nie badania) umacniające te wskazania.
Stosowanie riwaroksabanu w OZW – wyniki badania drugiej fazy
Wyniki przedstawione przez dr Mega i wsp. na łamach „Lancetu”, pokrywają się z danymi przedstawionymi na zjeździe AHA w ubiegłym roku. W badaniu przydzielono 3491 pacjentów z OZW, którzy osiągnęli stabilny stan kliniczny w ciągu 7 dni od zdarzenia, do dwóch grup terapeutycznych: aspiryny (n=761) oraz aspiryny z klopidogrelem (n=2730). Decyzję o przydzieleniu pacjentów do określonej grupy podejmował lekarz prowadzący według własnych preferencji. Następnie pacjentów z powyższych grup losowo przydzielano do grupy placebo lub grupy riwaroksabanu w kilku różnych schematach dawkowania na okres 6 miesięcy. W grupie riwaroksabanu stosowano następujące schematy: 5 mg, 10 mg lub 20 mg raz dziennie lub 2,5 mg, 5 mg, 10 mg dwa razy dziennie. W analizie bezpieczeństwa pierwotny punkt końcowy, za jaki przyjęto „istotne klinicznie krwawienie” (duże lub małe krwawienie według skali TIMI – thrombolysis in myocardial infarction lub każde inne krwawienie wymagające nadzoru medycznego), był znamiennie wyższy w grupach riwaroksabanu vs. placebo i zależał od wielkości dawki. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy określony w badaniu jako: zgon, zawał serca (MI, myocardial infarction), udar lub nawrót niedokrwienia, wymagający rewaskularyzacji, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy, był niższy w grupie riwaroksabanu vs. placebo, jednak różnica nie była statystycznie istotna (5,6% vs. 7,0%, p=0,10). Z kolei drugorzędowy punkt końcowy, na który składały się: zgon, MI i udar był znamiennie zredukowany w grupie riwaroksabanu (3,9% vs. 5,5%, p=0,027).
Kluczowe pytanie, na które ma odpowiedzieć badanie trzeciej fazy dotyczy tego, czy są, a jeśli tak, to jakie, korzyści z włączenia riwaroksabanu do pojedynczej i podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Według dr Mega, na podstawie badania drugiej fazy, można spodziewać się wystąpienia większych korzyści dla pacjentów z zastosowaną pojedynczą terapią przeciwpłytkową.
W ramieniu pierwszym badania, tj. w grupie otrzymującej tylko aspirynę, włączenie riwaroksabanu wiązało się z względnym zmniejszeniem ryzyka do 0,53 (95% CI 0,33–0,84) w ocenie skuteczności dla pierwszorzędowego punktu końcowego, czego nie stwierdzono w drugim ramieniu badania, czyli w grupie pacjentów z podwójną terapią przeciwpłytkową (HR, hazard ratio 0,99; 95% CI 0,69–1,42).
Dr Mega zwraca uwagę, iż takie wyniki mogą być zarówno związane z odmiennością terapii przeciwpłytkowej, jak i wyjściowej charakterystyki pacjentów z pierwszego i drugiego ramienia badania. Należy zatem dociekać, czy powstałe różnice były wynikiem terapii przeciwpłytkowej per se, czy też odzwierciedleniem stanu klinicznego populacji, na podstawie którego zakwalifikowano pacjentów do grupy jednego vs. dwóch leków przeciwpłytkowych. „Jesteśmy podekscytowani możliwością dalszej oceny badanych podgrup w badaniu trzeciej fazy” dodaje dr Mega.
Autorzy artykułu redakcyjnego: dr Hitinder S. Gurm i dr Kim Eagle (University of Michigan Cardiovascular Center, Ann Arbor) wyrazili swoje obawy dotyczące przyszłości riwaroksabanu, ze względu na brak danych wskazujących na korzyści, które mogą wynikać ze stosowania leku w grupie pacjentów otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową. Podkreślają, że aby móc wprowadzić lek do codziennej praktyki, konieczne jest wykazanie w kolejnych badaniach znaczących korzyści, przy braku istotnego wzrostu ryzyka krwawień. Według ich obserwacji terapia riwaroksabanem wiąże się z 2–4-krotnym wzrostem ryzyka krwawień, szczególnie w grupie pacjentów zaawansowanych wiekiem oraz z chorobami nerek. Mimo tych doniesień, uważają, iż nie należy przekreślać przyszłości leku w terapii OZW. I chociaż na oszacowanie skuteczności wtórnej profilaktyki na podstawie badania, którego pierwotnym celem było określenie zalecanej dawki, jest ich zdaniem przedwcześnie, to jednak riwaroksaban może stać się potencjalnym następcą leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo w leczeniu OZW, co wymaga dalszej oceny.
Dr Robert Harrington (Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina) recenzując badanie dla heartwire, podkreśla, że zamieszanie wokół ATLAS ACS-TIMI 46 (mimo braku pierwszorzędowego punktu końcowego dla oceny korzyści) wynika częściowo z zadawalających wyników dotyczących drugorzędowych punktów końcowych dla oceny korzyści, lecz przede wszystkim z nadziei na pojawienie się nowego leku przeciwzakrzepowego. Środowisko kardiologów wydaje się być poruszone perspektywą zamiany warfaryny, z wszystkimi wyzwaniami związanymi z terapią tym lekiem, na doustny farmaceutyk, skutecznie hamujący tworzenie zakrzepu. Najwięcej zaś emocji budzi możliwość wzmocnienia efektu przeciwkrzepliwego, poprzez zastąpienie lub dodanie leku przeciwzakrzepowego do terapii przeciwpłytkowej, w większym stopniu niż przy stosowaniu nowych leków przeciwpłytkowych.
To, czy kliniczne korzyści wystarczająco przewyższają ryzyko krwawień pozostaje do dalszej oceny, dodaje Harrington. „Jeśli wyniki odnośnie korzyści będą zgodne z przewidywaniami, może okazać się, że podjęcie narastającego ryzyka krwawienia, będzie warte kompromisu, ale oczywiście jedynym sposobem, by się tego dowiedzieć, są badania”.
Dr Sanjay Kaul (Cedars Sinai Heart Institute, Los Angeles, California) w komentarzu dla heartwire, zwraca uwagę na rozbieżność wyników w obu ramionach badania w kontekście analizy stosunku zysku i strat. Dodaje, że pacjenci w drugim ramieniu badania, tj. w którym nie obserwowano korzyści, to grupa reprezentująca powszechny schemat terapeutyczny w przebiegu OZW.
„Chciałbym ostrzec autorów badania przed nadinterpretacją wyników drugorzędowych korzyści (zgon, MI, udar), stanowiących podstawę do faworyzowania riwaroksabanu” mówi dr Sanjay Kaul, mając na uwadze fakt, iż pierwszorzędowe korzyści nie osiągnęły istotności statystycznej.
Za mocne strony badania dr Kaul uważa liczną, jak na badanie drugiej fazy, grupę badanych (do której zwykle włącza się mniejszą liczbę pacjentów) oraz wybór punktu końcowego, uwzględniającego istotne klinicznie krwawienia. Co więcej, w 6-miesięcznej obserwacji badania ATLAS ACS-TIMI 46 nie odnotowano wątrobowych powikłań terapii, które były przyczyną wycofania z rynku ximelagatranu.
Piśmiennictwo
  1. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): A randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)60738-8. Available at: http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http%3A%2F%2Fwww.thelancet.com.
  2. Gurm HS and Eagle K. Rivaroxaban in acute coronary syndromes: too soon to know? Lancet 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)60952-1. Available at: http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http%3A%2F%2Fwww.thelancet.com.
Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.