Doniesienie naukowe

Łączenie inhibitorów pompy protonowej i klopidogrelu jest związane ze zwiększonym ryzykiem zawałów serca

Irvine, Kalifornia. Opowieść o interakcji między klopidogrelem i inhibitorem pompy protonowej (proton-pump inhibitor, PPI) znów głośno rozbrzmiewa, wraz z kolejnym badaniem opublikowanym w tym tygodniu, w którym sugeruje się niekorzystny wpływ przyjmowania tych dwóch leków razem[1].
Wyniki ostatniego badania, opublikowanego 26 kwietnia 2010 r. w Archives of Internal Medicine sugerują niemal podwojenie ryzyka ponownych hospitalizacji w przebiegu zawału serca (myocardial infarction, MI) u chorych przyjmujących klopidogrel i PPI w porównaniu z przyjmującymi sam klopidogrel.
Dodatkowo w badaniu wykryto, że podwyższone ryzyko jest związane zarówno z przyjmowaniem pantoprazolu, jak i innych PPI, podczas gdy wyniki poprzednich badań sugerowały, że pantoprazol nie koliduje z klopidogrelem tak bardzo jak inne PPI.
 
Komentatorzy ostrożni
Komentatorzy recenzujący badanie dla heartwire zwrócili uwagę, że jest to kolejna analiza retrospektywna a w takich badaniach nie można kontrolować wszystkich różnic między dwiema grupami pacjentów. Stwierdzili, że chociaż artykuł dostarcza więcej prowokacyjnych informacji do dyskusji, to w rzeczywistości wprowadził niewiele nowego do tego, co się obecnie dzieje.
Dr Paul Gurbel (Sinai Center for Thrombosis Research, Baltimore, Maryland) w rozmowie z heartwire skomentował: „To badanie jest obciążone wszystkimi wadami retrospektywnej analizy opartej na bazach danych dotyczących roszczeń ubezpieczeniowych. Autorzy wskazali na wiele ograniczeń w ich rozważaniach. Jednakże nie wspomniano o potencjalnym braku równowagi pomiędzy pacjentami nieodpowiadającymi na leczenie klopidogrelem i zmiennymi genetycznymi między grupami. Inne zarzuty to brak zgodności zapisu, brak informacji dotyczących palenia tytoniu i leczenia kwasem acetylosalicylowym. Chciałbym traktować te dane jako prowokacyjne, lecz nigdy nie dowiemy się prawdy o interakcji PPI–klopidogrel nie mając prawidłowo przeprowadzonego prospektywnego badania, które zmierzy zdarzenia farmakodynamiczne i kliniczne”.
Podobnie uważa dr Bernard Gersh (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), który powiedział: „To prowadzi do nieporozumień. Niewątpliwie istnieje jakaś interakcja in vitro, lecz z klinicznego punktu widzenia jej wymiar wydaje się niewielki, a w niektórych badaniach nie stwierdzono żadnego wpływu. To badanie niczego nie zmienia w moim działaniu. Pierwszym etapem jest sprawdzenie, czy pacjenci rzeczywiście wymagają PPI. Jeśli tak, to z teoretycznego punktu widzenia zastosowałbym pantoprazol”.
 
Wskaźnik preferencji użyty do porównania grup
W artykule autorzy, kierowani przez dr Karen Stockl (Prescription Solutions, Irvine, Kalifornia), wyjaśniają, że uprzednie badania retrospektywne, które sugerowały interakcje między klopidogrelem i PPI, były ograniczone przez fakt, że u pacjentów otrzymujących PPI istniało więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i chorób współistniejących w porównaniu z pacjentami stosującymi tylko klopidogrel. Korekty statystyczne mogły nie być wystarczające, by skontrolować niezmierzone różnice wyjściowe pomiędzy dwiema grupami objętych leczeniem. Ponadto do poprzednich badań włączano ograniczone populacje pacjentów (np. tylko ubezpieczonych komercyjnie, tylko osób w starszym wieku czy weteranów wojennych ). Dlatego przeprowadzili oni obecne badanie (co prawda też retrospektywne), ale w którym zastosowano wskaźnik preferencji dopasowujący chorych zgodnie z ich wyjściowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, w celu pozyskania tych pacjentów, których można lepiej porównać w grupach poddanych badaniu.
Autorzy wykorzystali elektroniczne deklaracje farmaceutyczne i medyczne od grupy osób objętych planem komercyjnych ubezpieczycieli zdrowotnych i Medicare, liczącej około dwóch milionów ludzi. Pacjentów kwalifikowano do badania, jeśli w latach 2004–2006 realizowali receptę na klopidogrel i byli hospitalizowani z kodem rozpoznania wstępnego odpowiadającym ostremu MI lub kodem procedury implantacji stentu wieńcowego w ciągu 30 dni przed datą identyfikacji.
Dwie kohorty badania były oparte na danych dotyczących wypisywania recept na PPI. Kohortę przyjmującą sam klopidogrel stanowili pacjenci, którzy nie zrealizowali recepty na PPI w ciągu 90 dni przed lub 90 dni po wskazanej dacie. Grupa klopidogrel–PPI była utworzona z tych, którzy zrealizowali receptę na PPI w terminie bliskim wskazanej dacie i ponownie zrealizowali co najmniej jedną receptę na PPI w ciągu 90 dni po określonej dacie.
Pacjenci z grupy samego klopidogrelu byli dobierani 1:1 z chorymi z kohorty klopidogrel łącznie z PPI, z wykorzystaniem metody wskaźnika preferencji, która zrównoważyła inne zmienne między obiema grupami. Pacjentów obserwowano przez 360 dni pod kątem hospitalizacji z kodem diagnostycznym ostrego MI lub kodem procedury odpowiadającym implantacji stentu wieńcowego.
Łącznie 6008 chorych spełniło kryteria dla grupy przyjmującej sam klopidogrel i 1041 chorych dla grupy stosującej klopidogrel wraz z PPI. Po dopasowaniu każda z kohort liczyła 1033 pacjentów. Kohorty były podobne pod względem demograficznym i pod względem medycznego wywiadu chorób układu krążenia dotyczącego okresu wcześniejszego, lecz rozkład wartości współczynnika chorób współistniejących Charlsona był różny między grupami. Średnia wartość była wyższa w grupie stosującej klopidogrel łącznie z PPI. Również w tej grupie wyniki wykazały wyższy wskaźnik ponownych hospitalizacji z powodu MI lub MI/implantacja stentu.
 
Częstość ponownych hospitalizacji z powodu MI lub stentowania u chorych otrzymujących PPI i dobranej grupy kontrolnej
Zmienna
Klopidogrel + PPI; zdarzenia na 100 osobolat, n
Sam klopidogrel; zdarzenia na 100 osobolat, n
Skorygowane HR* (95% CI)
p
Hospitalizacja z powodu MI
9,7
4,1
1,93 (1,05–3,54)
0,03
Hospitalizacja z powodu MI lub implantacji stentu wieńcowego
27,6
14,3
1,64 (1,16–2,32)
0,005
*Skorygowane o wartość współczynnika chorób współistniejących Charlsona
 
Pantoprazol taki sam jak inne PPI?
Ponieważ uważano, że pantoprazol ma mniejszy niż inne PPI wpływ na klopidogrel, autorzy przeprowadzili subanalizę w celu zbadania czy pantoprazol, który w tej populacji był najczęściej używanym PPI (63%), ma odmienny wpływ na ryzyko. Otrzymano wyniki podobne do wyników głównej analizy. Autorzy twierdzą, że wyniki „sugerują, że potencjalna interakcja między PPI i klopidogrelem nie jest specyficzna dla omeprazolu”. Uważają także, że skoro w badaniach reaktywności płytek stwierdzono, że stosowanie pantoprazolu (lub esomeprazolu [Nexium, AstraZeneca]) nie wiązało się z ograniczoną odpowiedzią na klopidogrel, to na podstawie wyników ich badania należałoby zapytać o potencjalny mechanizm interakcji PPI–klopidogrel.
 
Ograniczenia
Komentując badanie dla heartwire, dr Anthony Gershlick (University Hospitals of Leicester, Wielka Brytania) stwierdził, że miało ono pewne zalety, a mianowicie zastosowanie analizy preferencji, by porównać chorych. Dodał jednak, że wnioski dotyczące potencjalnej poważnej interakcji muszą być ostrożnie podejmowane ze względu na błędy metodologiczne.
Powiedział, że interakcja z kwasem acetylosalicylowym jest szczególnie znacząca. „Oni nie byli w stanie przeanalizować stosowania kwasu acetylosalicylowego, a możnaby oczekiwać, że pacjenci, którzy wymagają leczenia PPI, mogą gorzej tolerować ten lek w połączeniu z klopidogrelem”.
Inne ograniczenia, które wskazał Gershlick to brak informacji o czasie i wadze zdarzeń z okresu obserwacji, o podatności na klopidogrel oraz o odpowiedzi płytek na klopidogrel. Stwierdził: „Zatem dopóki badanie nie daje odpowiedzi na pytanie, prawdopodobnie w niewielkim stopniu pomoże nam w podejmowaniu klinicznych decyzji u poszczególnych pacjentów. Zbyt wiele niewiadomych pozostaje”.
Gershlick powtórzył apel, zgłaszany przez wielu innych, o przeprowadzenie silnego, rzetelnego prospektywnego badania z randomizacją, które pozwoli właściwie spojrzeć na ten problem. 
 
 Piśmiennictwo
1. Stockl KM, Le L, Zakharyan A, et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor. Arch Intern Med 2010; 170: 704–710.
PPIs plus clopidogrel associated with more MIs – Sue Hughes, Autor tłumaczenia: dr n. med. Ewa Janeczko-Sosnowska
Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.