Doniesienie naukowe

Brak zgody na rejestrację tikagreloru w USA; FDA żąda dodatkowej analizy badania PLATO

Bethesda, Maryland. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) ponownie opóźniła decyzję o rejestracji nowego leku przeciwpłytkowego produkcji AstraZeneca, tikagreloru (Brilinta) [1]. 16. grudnia br. miała miejsce napięta gra na zwłokę, kiedy nakłaniano agencję do podjęcia decyzji dotyczącej leku. Wyjątkowo, zamiast spodziewanej zgody, FDA wydała koncernowi pismo z „pełną odpowiedzią”, żądając „dodatkowych analiz” badania Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO).
Według firmy AstraZeneca na razie pozostaje niejasne, jakich dodatkowych informacji żąda agencja, jednak nie poprosiła ona o dodatkowe badania warunkujące rejestrację tikagreloru. Rzecznik prasowy firmy, pani Sarah Lindgreen, powiedziała heartwire: „Pisma stale przeglądamy, jednak wierzymy, że możemy szybko odpowiedzieć i jesteśmy pewni swego”.
Podczas zawieszenia biegu sprawy na czas odpowiedzi jest nadzieja na dotarcie do nieprawidłowości w wynikach badania PLATO z rejonów Ameryki Północnej, gdzie wśród 1800 pacjentów zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję w kierunku gorszych wyników tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem (lek Plavix, firmy Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis). Jeden z ekspertów, który pomagał FDA w próbie wytłumaczenia takich wyników, powiedział heartwire, że to niełatwa sprawa.
 
Dawka kwasu acetylosalicylowego mało prawdopodobnym wyjaśnieniem
Badanie PLATO [2], prowadzone na populacji 18 000 pacjentów w 43 krajach na całym świecie, stało się podstawą do zastosowania tikagreloru, nowego leku firmy AstraZeneca, oraz było wystarczające do uzyskania jego rejestracji w Unii Europejskiej już w pierwszej dekadzie grudnia. Ogólne wyniki pokazały, że w trakcie 12 miesięcy obserwacji tikagrelor z kwasem acetylosalicylowym zmniejszył wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego (na który składały się zgony z przyczyn naczyniowych, zawał serca lub udar) o 16% w porównaniu z klopidogrelem połączonym z kwasem acetylosalicylowy (u 9,8% pacjentów przyjmujących tikagrelor wystąpiły zdarzenia z pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z 11,7% tych, którzy otrzymywali klopidogrel [p<0,001]). Jednak w USA i Kanadzie u 1814 chorych wyniki okazały się gorsze u pacjentów otrzymujących tikagrelor niż u przyjmujących klopidogrel. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 11,9% leczonych tikagrelorem i u 9,6% chorych otrzymujących klopidogrel, chociaż różnica nie była istotna statystycznie.
Dr Victor L. Serebruany (HeartDrug Research, Johns Hopkins University, Towson, Maryland) twierdzi, iż był poproszony przez FDA o „próbę ustalenia, co się stało”, gdy Komitet Doradczy ds. Leków Sercowo-Naczyniowych i Nerkowych FDA przegłosował w lipcu stosunkiem siedem do jednego polecenie rejestracji tikagreloru. Dr Serebruany dostarczył swój raport do agencji pod koniec października.
Jednym z wyjaśnień przedstawionej wcześniej sytuacji jest to, że Ameryka Północna jest jedynym regionem, gdzie stosowano dużą dawkę kwasu acetylosalicylowego w badaniu PLATO: 325 mg na dobę, co mogło powodować tak rozbieżne wyniki. Inne sugestie dotyczą odmiennych indeksów masy ciała wśród pacjentów z Ameryki Północnej, chociaż może to być również kwestia przypadku.
Jednak Serebruany mówi: „Przyjmijmy, że teoria kwasu acetylosalicylowego jest prawdziwa i ma to znaczenie w USA. Wobec tego w Europie, w której są jednolite zalecenia co do małych dawek kwasu acetylosalicylowego, wyniki powinny być podobne we wszystkich krajach. Nie ma to jednak miejsca, rezultaty są tam rozbieżne”.
 
Odpowiedź panelu doradczego
W korespondencji z heartwire przewodniczący panelu doradczego dr Sanjay Kaul (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornia) argumentuje, że zmienność losowa może bez wątpienia wpływać na odmienne wyniki w różnych krajach Europy. Zauważa, że dane specyficzne dla określonego kraju są zgodne z wynikiem ogólnym obserwowanym w badaniu PLATO, zaś różnice międzykontynentalne w efektach niedokrwiennych nie pojawiają się w wynikach dotyczących krwawień.
Jeśli rzeczywiście istniałaby różnica powodowana przez różne dawki kwasu acetylosalicylowego, „wtedy skuteczność, jak i wystąpienie krwawień powinny być na podobnym poziomie, to znaczy zmniejszona skuteczność w USA powinna się wiązać z redukcją krwawień i vice versa” – mówi Kaul. „Ze względu na brak jakichkolwiek dowodów na podobne różnice w parametrach farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wnioskuję, że te różnice są wynikiem nieporozumienia. Przypuszczalnie dawka kwasu acetylosalicylowego jest znacznikiem różnic w opiece zdrowotnej w różnych regionach”.
Dr Mori Krantz (University of Colorado, Denver), który był jedną osobą z panelu doradczego głosującą na „nie”, powiedział heartwire, że „skupienie się na kwasie acetylosalicylowym jest uproszczeniem. Poza różnicami regionalnymi w dawce kwasu acetylosalicylowego były jeszcze inne niespójności w procedurach w Ameryce Północnej, obejmujące mniej dokładne przestrzeganie zaleceń, większą liczbę używanych stentów uwalniających lek oraz krótszą hospitalizację, co mogło prowadzić do rozbieżnych wyników”.
Jednakże Krantz dodaje: „Tikagrelor jest wyjątkowy wśród antagonistów ADP w zmniejszaniu śmiertelności w porównaniu z aktywnym komparatorem, więc rozumiem niechęć sponsora do reaktywowania badania PLATO w USA, nawet jeśli jest to mniejszy, nie gorzej wypadający projekt”. Zamiast powtórzenia badania PLATO Krantz zasugerował, aby sponsor udowodnił skuteczność tikagreloru w pozawieńcowej chorobie naczyniowej. Dla przykładu, choroba naczyń obwodowych jest najbardziej agresywną formą arterosklerozy, zaś klopidogrel wydaje się skuteczniejszy od kwasu acetylosalicylowego w jej leczeniu, więc „jeśli tikagrelor jest lepszy od klopidogrelu w amerykańskiej populacji (choroba naczyń obwodowych), mogłoby to stanowić silną biologiczną podstawę do jego użycia w ostrym zespole wieńcowym, bazując na korzyściach ze stosowania tego leku”, stwierdza Krantz.
Chociaż AstraZeneca nie odkryła, o co jest proszona w piśmie FDA, dr Kaul wierzy, że „drzazgę w oku” stanowią rozbieżności pomiędzy krajami obserwowane w PLATO. Zauważa, że przedstawiciele FDA są krytyczni wobec ogólnej jakości danych z badań prowadzonych poza USA, z tego powodu szczegółowo oceniają te badania. Na przykład badanie MERIT-HF z β-adrenolitykiem metoprololem w niewydolności serca pokazało istotną redukcję śmiertelności poza Stanami Zjednoczonymi, a w tym kraju zaobserwowano przeciwną tendencję. FDA zatwierdziła lek pomimo tej różnicy, ponieważ zmniejszał liczbę hospitalizacji w grupie chorych z USA. Jednak Kaul zaznacza, że badanie PLATO nie przewiduje żadnych punktów końcowych, które mogłyby „uratować” tikagrelor, tak jak hospitalizacja uratowała metoprolol.
„Wszystkie wyniki, włączając pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z wszystkich przyczyn, zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca lub udar), w USA idą w niewłaściwym kierunku, więc nie jest zaskakujące, że FDA potrzebuje czasu, aby rozstrzygnąć tę kwestię oraz dać sponsorowi możliwość przygotowania odpowiedniego wyjaśnienia” – dodaje Kaul. „Jeśli nie będzie przekonującego wytłumaczenia, konieczne będzie kolejne badanie do rozstrzygnięcia rozbieżności. Gdy badanie porejestracyjne jest niemożliwe do wykonania, wtedy musi zostać przeprowadzone badanie jeszcze przed rejestracją”.
 
Wiele kwestii do rozstrzygnięcia
Dr Serebruany twierdzi, że jest wiele innych ważnych spraw, które go niepokoją. Po pierwsze, kiedy AstraZeneca nadzorowała badanie w większości krajów świata, gdzie prowadzono PLATO, nie monitorowała badania w USA, Rosji i Gruzji, czyli tam, gdzie tikagrelor nie radził sobie na równi z klopidogrelem. Ponadto firma zatrudniała osoby trzecie do kontrolowania ośrodków badawczych i wydaje się, że „FDA nie otrzymała nawet listy tych, którzy monitorowali przebieg badania PLATO w poszczególnych krajach, co jest denerwujące”, skomentował.
Zwrócił także uwagę, że Ameryka Północna nie jest jedynym obszarem, gdzie pacjenci przyjmujący tikagrelor uzyskiwali gorsze wyniki od otrzymujących klopidogrel. Teza, że wyniki z USA (i Kanady) stoją w opozycji do wyników z reszty świata, jest całkowicie niewłaściwa. w rzeczywistości przynajmniej w co trzecim kraju tikagrelor nie wykazywał przewagi nad klopidogrelem. Jako przykłady, poza Rosją i Gruzją, dr Serebruany przywołał również Danię, Australię, Tajwan oraz Norwegię.
Stwierdził ponadto, że tylko dwa europejskie kraje, Polska i Węgry, które pomiędzy sobą dzieliły 21% ogółu pacjentów włączonych do badania PLATO, „ukazały prawie połowę wszystkich korzyści, 46% z tych zaobserwowanych w całym badaniu”. Także wyniki z Brazylii i Indii dobitnie wykazały korzyści stosowania tikagreloru.
Dr Kaul przeciwstawia się analizie FDA i wykazuje, że gdyby wyłączyć dane z Polski, Węgier oraz Turcji, to wyniki nadal są zgodne z całościowym efektem leczniczym.
Jednak Serebruany upiera się przy tym, że sprzeczności są ewidentne w danych dotyczących śmiertelności, które „napędzają wnioski z badania”. W badaniu PLATO całkowity wskaźnik zgonów z jakichkolwiek przyczyn w ramieniu klopidogrelu wyniósł 5,9%, co przewyższa nawet śmiertelność w badaniu CURE (5,7%), przeprowadzonym dziesięć lat temu. Dr Serebruany uważa, że ten wynik jest „zabawnie wysoki”, gdy porównamy go z rezultatami współczesnych badań, jak na przykład TRITON-TIMI 38. Zauważa również, że kiedy bierze się pod uwagę wyłącznie śmiertelność naczyniową w ramieniu klopidogrelu badania PLATO, to jest ona „nad wyraz wysoka – 6,1% u chorych ze STEMI oraz 5,4% ogółu pacjentów”.
Jednakże w Ameryce Północnej liczba zgonów zgadza się wybitnie z wcześniejszym potwierdzeniem. Dla przykładu, w USA wskaźnik śmiertelności w badaniu PLATO wyniósł 3,2% dla klopidogrelu, co jest „identyczne jak dla klopidogrelu w badaniu TRITON-TIMI 38”, natomiast wskaźnik śmiertelności dla tikagreloru w Ameryce Północnej wyniósł 3,84% w badaniu PLATO, podobnie do tego zaobserwowanego we wszystkich trzech ramionach badania ACUITY po jednym roku (wartości 3,6–3,9%).
Kolejną sprawą, na którą zwraca uwagę w badaniu PLATO, jest synchronizacja zgonów. Zazwyczaj w tego typu badaniach zgony zdarzają się wcześnie, ale w PLATO „było ich mnóstwo pomiędzy trzecim a szóstym miesiącem, co wydaje się bardzo dziwne. Żadne inne badania nie ukazują takiego modelu opóźnionych zgonów jak to”.
„Nie potrafię tego wytłumaczyć. Dane dotyczące śmiertelności są paradoksalne i nienaturalne i powinny być niezależnie zweryfikowane”, twierdzi dr Serebruany.
Dr Bob Harrington (Duke University, Durham, Karolina Północna), biorący udział w badaniu PLATO, powiedział heartwire, że jest „nieszczególnie zainteresowany perspektywą dr. Serebruany’ego, o ile nie odnosi się ona do przeglądu literatury”, i dodał, że naukowcy zaangażowani w badanie będą niebawem dostarczać do publikacji szereg analiz, wyjaśniających różnice obserwowane w wynikach w amerykańskiej kohorcie PLATO.
 
Czy komitet FDA posiada wystarczający czas na rozstrzygnięcie wyników?
Pomimo tych trudności Komitet Doradczy Leków Sercowo-Naczyniowych i Nerkowych FDA był zadowolony, że wyniki z ogółu danych klinicznych pokazały, iż tikagrelor jest wystarczająco bezpieczny i skuteczny, by zasługiwać na rejestrację w USA.
Serebruany jednakże podkreśla, że komitet nie miał prawie w ogóle czasu, aby stosownie przestudiować wspomniane kwestie. Zwraca uwagę, że dokumentację FDA dotyczącą tikagreloru, około 364 stron, otrzymano mniej więcej dzień przed spotkaniem.
Dr Kaul odrzuca sugestie, że komisja była nieprzygotowana do omówienia wyników PLATO. „Członkowie panelu otrzymali od FDA dokumentację z odpowiednim wyprzedzeniem do należytego zapoznania się ze wszystkimi kwestiami. A komisja poświęciła mnóstwo czasu na bardzo rzeczową dyskusję nad sprawą regionalnych różnic w wynikach”. Zaznaczył, że większość członków komitetu zaproponowała, by FDA zażądała od AstraZeneca przeprowadzenia badań porejestracyjnych, aby rozwiązać zagadkę, dlaczego pacjenci różnych narodowości uzyskali tak różne wyniki z tikagrelorem. „Komisja nie mogła sformułować prawdopodobnej hipotezy co do różnic pomiędzy krajami, co nie pozwala rozwiać wątpliwości komitetu, czy ta różnica była autentyczna”.
Decyzja agencji, jeśli chodzi o tikagrelor, powinna zostać podjęta 16. września 2010 roku, jednak przedłużono jej recenzję, przesuwając docelową datę wydania decyzji na 16. grudnia 2010, zgodnie z ustawą The Prescription Drug User Fee Act.
Inna reakcja na pismo FDA
Europejska reakcja na szczegóły dotyczące decyzji FDA była mieszana. Kiedy otworzono giełdę w Londynie, notowania akcji brytyjskiej AstraZeneca spadły o niemal 5%. Niektórzy analitycy wyrazili swoje rozczarowanie, podczas gdy inni mówili, że uważają to za tymczasowe niepowodzenie i nie byli skłonni zmieniać swoich prognoz co do firmy AstraZeneca.
Savvas Neophytou, analityk domu maklerskiego Panmure Gordon, komentuje: „Wierzymy, że firma walczy mocno o swój wizerunek i prawdopodobnie przetrwa, więc agencja odpowie prośbą o dalsze analizy… Uważamy dzisiejsze wiadomości za opóźnienie najwyżej do dziewięciu miesięcy… nie przeprowadzamy żadnych zmian w prognozie na tym etapie”.
Tikagrelor jest obecnie sprawdzany przez agencje rejestracji leków w wielu krajach na całym świecie, łącznie z Kanadą.
Produkt leczniczy będzie rozprowadzany w Unii Europejskiej pod nazwą handlową Brilique i przewiduje się, że nie będzie dostępny w większości krajów Europy przed drugą połową 2011 roku z powodu ustalania ceny i negocjacji refundacyjnych. Brytyjski National Institute of Health and Clinical Excellence zajmuje się obecnie oceną tikagreloru i przewiduje się jego produkcję w przyszłym roku.
 
Piśmiennictwo
1. AstraZeneca. AstraZeneca receives complete response letter from US FDA for BRILINTA (ticagrelor tablets) [press release]. December 17, 2010. Dostępne tutaj
2. Wallentin L, Becker RC, Budahj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 2009; 361:1045-1057
 
Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.