Doniesienie naukowe

Przewaga terapii złożonej nad monoterapią w początkowym leczeniu nadciśnienia tętniczego: ACCELERATE

Cambridge, Wielka Brytania. Najnowsze badanie wykazuje, że odpowiedź na leczenie nadciśnienia tętniczego jest lepsza u pacjentów, u których od samego początku stosowano leczenie złożone z dwóch leków hipotensyjnych w porównaniu do pacjentów rozpoczynających leczenie od monoterapii [1]. U pacjentów, u których dołączono do leczenia drugi lek, zaobserwowano poprawę kontroli ciśnienia tętniczego, ale nie do takiego poziomu jaki osiągnięto w grupie od początku otrzymującej leczenie złożone, dowiedli dr Morris J. Brown (University of Cambridge, Wielka Brytania) i współpracownicy, którzy 12 stycznia br. online na łamach czasopisma Lancet przedstawili wyniki badania Aliskiren and the Calcium-Channel Blocker Amlodipine Combination as an Initial Treatment Strategy for Hypertension (ACCELERATE) .
Obserwacje te wskazują, że terapia złożona, oprócz zmiany stylu życia, powinna stanowić podstawę leczenia pierwszego rzutu u pacjentów rozpoczynających leczenie nadciśnienia tętniczego, u których wartości ciśnienia tętniczego krwi przekraczają 150/90 mmHg, mówią dr Ivana Lazich oraz dr George Bakris (University of Chicago Pritzker School of Medicine, Illinois) w komentarzu towarzyszącym publikacji [2]. Są zdania, że należy zmienić obowiązujące wytyczne, aby uwzględnić wyniki tego badania.
Dr Brown w rozmowie z portalem heartwire zgadza się z tym: „Myślimy i mamy nadzieję, że badanie ACCELERATE, ze względu na fakt, że jest to duża próba i prawie połowa pacjentów przed włączeniem do badania była pozostawiona bez żadnego leczenia, pozwoli przełamać przyzwyczajenia i przekonać, że rozpoczęcie leczenia od terapii złożonej nie jest problemem i ponadto przekłada się na dodatkowe korzyści”. Wraz z kolegami żywią nadzieję, że wyniki „przekonają lekarzy oraz członków komisji tworzących wytyczne bezpieczeństwa złożonej terapii nawet w pełnych dawkach stosowanych od początku leczenia oraz jej przewagi zarówno w początkowym okresie, jak i w trakcie jej trwania”.
Dr Alan Gradman (Western Pennsylvania Hospital, Filadelfia), który nie jest powiązany z badaniem, podkreślił w rozmowie z heartwire, że ACCELERATE jest prostym badaniem oceniającym jakość kontroli ciśnienia tętniczego, z którego wynika, że „początkowy okres terapii jest lepiej prowadzony”, gdy pacjent otrzymuje leczenie złożone.
 
Obecna praktyka, mała dawka, powolne zwiększanie”, nie jest zgodna z oczekiwaniami
Dr Brown wyjaśnił portalowi heartwire, że powszechnie znane jest wczesne ryzyko zaraz po postawieniu diagnozy nadciśnienia tętniczego i „to wczesne ryzyko wzrasta kilkakrotnie, jeśli osiągnięcie pełnej kontroli ciśnienia tętniczego przebiega powoli”. Podkreśla, że pomimo to obowiązuje praktyka, którą „można określić stwierdzeniem «mała dawka, powolne zwiększanie», i coraz bardziej oczywisty jest fakt, że jest ona niezgodna z intuicyjnie spodziewanym efektem”.
„Na podstawie wielu badań wiemy, że nadciśnienie tętnicze jest złożoną chorobą i większość pacjentów, aby osiągnąć cel, wymaga złożonego leczenia hipotensyjnego. Moje wrażenie jest takie, że większość chorych jest objęta dobrą opieką i już otrzymuje właściwe złożone leczenie, co wskazuje, że lekarze lepiej dostrzegają potrzebę zastosowania więcej niż jednego leku. Potrzebują jedynie zapewnienia, że stosowanie takiego leczenia od początku nie stanowi problemu”.
Wraz z kolegami podkreśla, że wytyczne JNC 7 zalecają w USA „rozważenie rozpoczęcia leczenia od terapii złożonej w przypadku, gdy ciśnienie tętnicze jest wyższe o 20/10 mmHg niż zakładany cel leczenia”, a zastosowanie złożonego leczenia jest zalecane w najnowszych wytycznych europejskich w populacjach wysokiego ryzyka.
Dr Brown zauważa, że istnieje jednak pewien opór dla takiego postępowania, wynikający z kilku powodów. Na przykład wiele osób jest zdania, że przyjmowanie kilku leków naraz zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, co przekłada się na przekonanie lekarzy, że pacjenci i tak skończą w tym samym miejscu i „nie ma znaczenia, w jaki sposób tam dotrą”.
Na korzyści związane z leczeniem złożonym wskazała analiza post hoc badania VALUE, co stanowiło siłę napędową dla badania ACCELERATE.
ACCELERATE było sponsorowane przez British Heart Foundation (BHF) oraz firmę farmaceutyczną Novartis i zostało zaprojektowane w taki sposób, aby wszyscy w tym samym punkcie czasowym, w którym oceniano pierwszorzędowy punkt końcowy, otrzymywali identyczne leczenie, ale połowa pacjentów rozpoczynała terapię złożoną wcześniej. Brown i współpracownicy podkreślają, że trwa badanie sponsorowane przez BHF, które ma na celu potwierdzenie tych wyników. Analizuje się połączenie losartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią na grupie 600 pacjentów, a wyniki badania będą zaprezentowane w 2013 roku.
 
Złożone leczenie szybciej obniża ciśnienie tętnicze i nie jest związane z większą częstością działań niepożądanych
Do badania ACCELERATE, które było podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem prowadzonym równolegle w dwóch grupach i przeprowadzonym w dziesięciu krajach, włączano pacjentów powyżej 18. roku życia ze skurczowym ciśnieniem tętniczym pomiędzy 150 a 180 mmHg. Następnie pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:2 do trzech grup otrzymujących odpowiednio: bezpośredni inhibitor reniny – aliskiren (Tekturna, Novartis) w dawce 150 mg oraz placebo (n=315), antagonistę kanału wapnia amlodypinę w dawce 5 mg z placebo (n=315) lub 150 mg aliskirenu z 5 mg amlodipiny (n=617). Nie stosowano tabletek zawierających połączenie substancji czynnych, każdy pacjent przyjmował dwie tabletki. Od 16. do 32. tygodnia wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie złożone z 300 mg aliskirenu oraz 10 mg amlodipiny. Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako skorygowane średnie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego od momentu włączenia do badania do 24. tygodnia obserwacji oraz końcowe obniżenie ciśnienia tętniczego w 24. tygodniu.
Stosowany od samego początku złożony schemat leczenia hipotensyjnego powodował większą średnią redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego o 6,5 mmHg w porównaniu do grup otrzymujących monoterapię (p<0,0001). W 24. tygodniu, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie złożone, różnica wynosiła 1,4 mmHg (p=0,059). Z powodu wystąpienia działań niepożądanych nie ukończyło badania 85 pacjentów (14%) w grupie otrzymującej wstępnie aliskiren/amlodipinę, 45 (14%) z grupy leczonej aliskirenem oraz 58 (18%) z grupy amlodipiny.Co wykazuje badanie ACCELERATE, to istotnie szybszy spadek ciśnienia tętniczego o 25% w okresie ponad 6 miesięcy w grupie otrzymującej leczenie złożone od początku” –powiedział Brown. – „Po drugie, co jest o wiele bardziej zaskakujące, nie tylko nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych, w szczególności hipotensji, ale zauważono trend w kierunku mniejszej częstości ich występowania oraz istotnie mniej przypadków wyłączenia z badania z powodu obrzęków podudzi u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od terapii złożonej. I po trzecie, nawet pod koniec badania, gdy wszyscy otrzymywali takie samo leczenie, wartości ciśnienia tętniczego były niższe w grupie, która rozpoczęła leczenie od dwóch leków”.
W swoim komentarzu Lazich i Bakris zauważają, że badanie ACCELERATE po raz pierwszy ukazuje, że rozpoczynanie leczenia nadciśnienia tętniczego od terapii złożonej pozwala szybciej osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu do wstępnej monoterapii. Badacze twierdzą, że „badanie ACCELERATE stawia we właściwym świetle potrzebę rozpoczynania leczenia nadciśnienia od leczenia złożonego w celu obniżenia ciśnienia tętniczego krwi do wartości uznawanych w wytycznych za docelowe w populacji ogólnej. Monoterapia, nawet po maksymalnym zwiększeniu dawki oraz dodaniu kolejnego leku, nie pozwala na osiągnięcie tego samego poziomu kontroli ciśnienia oraz redukcji ryzyka u osób z wartościami ciśnienia przekraczającymi wartości docelowe o 20/10 mmHg”.
 
Konieczna jest zmiana wytycznych: co zatem z preparatami złożonymi ze stałymi dawkami?
„Niezbędna jest zmiana wytycznych, do której podstawę można znaleźć w raportach z badania ACCELERATE oraz badania ACCOMPLISH, które było pierwszym randomizowanym badaniem oceniającym zdarzenia sercowo-naczyniowe po dostosowaniu dawki leczenia hipotensyjnego u osób, które nie osiągnęły docelowych wartości w przebiegu dotychczas stosowanego leczenia”, kontynuują wywód Lazich i Bakris.
Dla poparcia tych zaleceń powołują się na dokument prezentujący stanowisko Amerykańskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego opublikowany w zeszłym roku pod kierunkiem dr. Gradmana, w którym zaleca się stosowanie wstępnej terapii złożonej z antagonisty układu renina-angiotensyna-aldosteron z antagonistą kanału wapnia lub długo działającym diuretykiem tiazydowym. Jednakże autorzy tego dokumentu ostrzegają, że stosowanie gotowych preparatów złożonych, w których skład wchodzą dwa leki hipotensyjne w jednej tabletce, może być droższe niż stosowanie dwóch leków generycznych oddzielnie. Stwierdzają, że istnieją już generyczne połączenia leków w jednej tabletce, na przykład w USA dostępne są połączenia inhibitora ACE z diuretykiem, jak również połączenie inhibitora ACE z antagonistą kanału wapnia.
W badaniu ACCELERATE stosowano dwa oddzielne leki, a nie ich połączenie w jednej tabletce, podkreśla dr Brown. „Dużą korzyścią będzie z pewnością możliwość produkowania leków złożonych z dwóch substancji czynnych w postaci jednej tabletki, a zawsze byłem zdania, że w Wielkiej Brytanii, w przeciwieństwie do reszty Europy oraz USA, stosuje się mniej połączeń leków w postaci jednego produktu leczniczego. To może się gwałtownie zmienić, ponieważ mamy teraz dowód pozwalający rozpocząć leczenie od połączenia leków”.
Jednakże, jak sam przyznaje, to podejście bez wątpienia będzie forsowane przez przemysł farmaceutyczny. „Byłoby naiwnością nie brać pod uwagę, że firmy farmaceutyczne przez lata nie opracowały połączenia leków. Trochę temu nie dowierzam. Z jednej strony wydaje się to oczywiste, że jeśli dysponujemy dwoma lekami, to czemu nie umieścić ich w jednej tabletce. Z drugiej strony tworzenie dowodów, że takie połączenie ma rzeczywiście sens, nie jest najciekawszym pytaniem z akademickiego punktu widzenia i odpowiedź na nie interesuje raczej przemysł farmaceutyczny. A ten, oczywiście, nigdy nie podjąłby się tego zadania, gdyby nie miał pewności otrzymania takiej odpowiedzi, jakiej się spodziewa”.
Zdaniem Browna nie ma powodu, dla którego generyczne połączenia leków hipotensyjnych nie miałyby być poszukiwane przez zainteresowane strony. „Z punktu widzenia pacjenta oczywistą korzyścią jest zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek i wydaje mi się, że powinniśmy coś zrobić, aby w tym pomóc”.
 
Dlaczego aliskiren?
Brown również przyznaje, że aliskiren, dla którego nie dysponujemy jeszcze danymi dotyczącymi wpływu na występowanie końcowych zdarzeń, jest generalnie stosowany jako lek czwartego rzutu w opornym nadciśnieniu tętniczym w wielu krajach.
Aliskiren jednak, jako inhibitor reniny, jest właściwym lekiem do uzyskania odpowiedzi na pytanie postawione w badaniu ACCELERATE, mówi badacz.
„Bardzo interesujący z punktu widzenia naukowego jest fakt, że jeśli zostaną zastosowane dwa leki uzupełniające swoje działanie, z czego jeden hamuje nadmierne zatrzymywanie sodu, a drugi hamuje układ reniny, to działają one efektywniej niż każdy z nich z osobna i mogą hamować odpowiedź kompensacyjną. Jak zwykle jest to bardzo trudne, gdy chcemy coś powiedzieć na temat wyjątkowości leku na podstawie jednego badania” – stwierdził –„więc należy z tym poczekać do następnego badania”.
 
Piśmiennictwo
1. Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): A randomised, parallel-group trial. Lancet 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(10)62003-X. Dostępne na: http://www.thelancet.com.
2. Lazich I and Bakris G. Initial combination antihypertensives: Let's ACCELERATE. Lancet 2011; DOI:10.1016/S0140-6736(10)62270-2. Dostępne na: http://www.thelancet.com.
Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.