Doniesienie naukowe

Należy zarejestrować riwaroksaban do leczenia chorych z migotaniem przedsionków – zalecenie komitetu doradczego dla FDA

Adelphi, Stany Zjednoczone. Podczas głosowania komitetu doradczego Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (The Food and Drug Administration, FDA) nad akceptacją rejestracji nowego doustnego inhibitora czynnika Xa – riwaroksabanu, w prewencji udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków uzyskano wynik 9 do 2 głosów, a jedna osoba wstrzymała się od głosu.
Zgodę wydano na podstawie danych pochodzących z badania ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). Wyniki tego badania zaprezentowano po raz pierwszy podczas Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (American Heart Association, AHA) w 2010 r. oraz opublikowano w czasopiśmie New England Journal of Medicine [1]. W badaniu ROCKET-AF wykazano, że nowy lek przeciwzakrzepowy równie skutecznie redukował liczbę wystąpień pierwszorzędowego punktu końcowego (ryzyka udaru mózgu i innych incydentów zatorowych), jak warfaryna.
Członek komitetu doradczego dr Darren McGuire (University of Texas Southwestern Medical School, Dallas) powiedział, że głosował za zatwierdzeniem riwaroksabanu, ponieważ badanie ROCKET-AF było dobrze zaprojektowane i dobrze przeprowadzone, choć nie doskonałe. Było to duże międzynarodowe badanie, do którego włączono populację pacjentów bardzo wysokiego ryzyka. „Wyniki dość przekonująco potwierdziły hipotezy postawione na początku badania” – powiedział dr McGuire. Doktor Vasilios Papademetriou (Veterans Affairs Medical Center, Waszyngton), który również głosował za zatwierdzeniem riwaroksabanu, zaakcentował, że istnieje kliniczna potrzeba stosowania innych leków przeciwzakrzepowych w migotaniu przedsionków, ponieważ stosowanie warfaryny jest trudne. „Dane pochodzące z badania ROCKET-AF zdecydowanie wskazują, że riwaroksaban równie skutecznie, jak warfaryna zapobiega udarom mózgu” – powiedział.
 
Wyniki dość przekonująco potwierdziły hipotezy postawione na początku badania.
 
Doktor Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio) był jednym z dwóch członków komitetu FDA głosujących przeciw zatwierdzeniu riwaroksabanu. Wyjaśniając swoją decyzję, Nissen zauważył, że istnieje lepszy sposób stosowania inhibitora Xa niż raz na dobę w dawce 20 mg, co skutkuje stosunkowo krótkim okresem półtrwania leku. Poruszył również kwestię czasu, przez który u pacjentów leczonych warfaryną utrzymywał się terapeutyczny poziom TTR (time in therapeutic range), zoptymalizowanego międzynarodowego współczynnika INR. W badaniu ROCKET-AF, w grupie pacjentów leczonych warfaryną TTR wyniósł 57,8% i był niższy niż w innych badaniach, w których stosowano warfarynę, między innymi w badaniu RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy), w którym stosowano dabigatran.
„W tym badaniu TTR był niższy niż w pozostałych, w których znajdował się na poziomie 60%” – powiedział Nissen. – „Pozostaje pytanie, czy TTR mógłby być lepszy? Moim zdaniem tak. Uważam, że wynika to ze złego zaprojektowania badania – nie określono jednoznacznie sposobu stosowania warfaryny. Złośliwie można powiedzieć, że badanie zaprojektowano tak, aby stosowanie warfaryny nie było poprawne, choć nie uważam, że zrobiono to celowo. W pozostałych badaniach stosowano odpowiednie algorytmy, dzięki którym osiągnięto wyższy TTR (60%). Zastanawiam się, dlaczego nie postąpiono podobnie w tym badaniu”.
 
Dabigatran w niewielkim stopniu przyćmił riwaroksaban
Pomimo że był to wielki dzień riwaroksabanu, nie zapomniano o dabigatranie. Nawet dr Norman Stockbridge, jeden z dyrektorów FDA, zauważył, że dabigatran zmienił mapę leków przeciwzakrzepowych. Wielu członków komitetu doradczego biorących udział w dyskusji nie mogło oceniać działania riwaroksabanu, nie biorąc pod uwagę dabigatranu, który okazał się tak samo skuteczny jak warfaryna.
W październiku 2010 r., po wynikach badania RE-LY, dabigatran został zarejestrowany jako lek stosowany w prewencji udaru mózgu oraz zatorowości układowej w grupie pacjentów z migotaniem przedsionków. W liczącej 18 000 osób populacji badanej w RE-LY dabigatran stosowany w dawce 150 mg dwa razy na dobę okazał się wyraźnie skuteczniejszy w zapobieganiu udarom mózgu oraz zatorowości obwodowej niż warfaryna w grupie chorych z migotaniem przedsionków, natomiast dabigatran stosowany w dawce 110 mg dwa razy na dobę był tak samo skuteczny jak warfaryna. W badaniu ROCKET-AF nie wykazano, aby riwaroksaban był skuteczniejszy niż warfaryna, jednak po analizie on-treatment superiority wyłącznie grupy pacjentów otrzymujących lek okazał się on lepszy w porównaniu z warfaryną.
Niestety komitet odniósł wrażenie, że riwaroksaban nie był lepszy niż warfaryna, jednak wiele osób uznało, że może stanowić alternatywę dla warfaryny – tego zdania byli dr A. Michael Lincoff (Cleveland Clinic), dr Philip Sager (Cardiac Safety Research Consortium, San Francisco) oraz dr Andrei Kindzelski (National Institutes of Health, Bethesda). Doktor Sanjay Kaul (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles) uważa, że riwaroksaban powinno się stosować tylko jako lek trzeciego rzutu i tylko u tych pacjentów, u których standardowe stosowanie leków przeciwzakrzepowych nie przyniosło poprawy.
„Co jest przyczyną porażki warfaryny? Niemożność osiągania odpowiedniego efektu przeciwzakrzepowego podczas terapii lub niechęć do stosowania warfaryny z powodu interakcji leku z niektórymi składnikami diety lub innymi lekami, a także niechęć do monitorowania tego typu leczenia” – twierdzi dr Kaul. – „Uważam, że są to pacjenci, u których riwaroksaban może być alternatywną formą terapii w stosunku do warfaryny oraz innych leków przeciwzakrzepowych. Dlatego sądzę, że jest to lek trzeciego rzutu”.
 
Różne korzyści ze stosowania riwaroksabanu w zależności od zmiany wartości TTR
Kwestię TTR omawiano z dr. Robertem Califfem (Duke Clinical Research Institute, Durham), jednym z głównych badaczy biorących udział w badaniu ROCKET-AF. Zaznaczył on, że TTR jest użytecznym biomarkerem, za pomocą którego można ocenić jakość pomiaru w codziennej praktyce klinicznej, ale nie służy do oceny skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego. Ponadto dr Califf zwrócił uwagę, że niskie wartości TTR w badaniu ROCKET-AF były wynikiem nieprawidłowego stosowania warfaryny przez lekarzy. Przedstawił liczne analizy pokazujące wartości TTR z podziałem na kwartyle w zależności od regionu geograficznego, podsumowując, że wartości TTR w badaniu ROCKET-AF były porównywalne z tymi pochodzącymi z innych badań przeprowadzanych w Ameryce Północnej i wypadały korzystniej niż w codziennej praktyce klinicznej.
„Patrząc na wyniki naszego badania, okazuje się, że nie tylko były lepsze niż dane pochodzące z codziennej praktyki w USA, ale udało się nam osiągnąć wyniki porównywalne z tymi osiąganymi w innych badaniach północnoamerykańskich” – powiedział Califf. – „Na pewno za takie wyniki odpowiedzialni są sami lekarze. W imieniu komitetu wykonawczego oraz ponad 1000 badaczy muszę powiedzieć: nie uważamy, że niewłaściwie leczymy. Myślimy, że jesteśmy w tym całkiem dobrzy”.
Wystąpienie dr. Califfa odnosiło się bezpośrednio do danych pochodzących z dokumentów FDA dotyczących badania i zamieszczonych w Internecie na początku tego tygodnia. W dokumentach tych eksperci FDA piszą, że w badaniu ROCKET-AF nie udało się wykazać, że nowa terapia była tak samo skuteczna jak terapia warfaryną, ponieważ warfarynę stosowano „nieumiejętnie”. Pomimo porównania z danymi północnoamerykańskimi, w których wartości TTR były na poziomie 64%, jeden z recenzentów FDA, dr Martin Rose, zauważył, że prawie 40% pacjentów włączono do badania w Europie Wschodniej w porównaniu z zaledwie 19% włączonymi w Ameryce Północnej. W ośrodkach z Europy Wschodniej średnie wartości TTR wynosiły 50%. W Azji TTR wynosił 52,4%, a w Ameryce Łacińskiej 55%.
 
Przeprowadzono badanie kontrolowane warfaryną, w którym większość pacjentów stosowała warfarynę nieprawidłowo.
 
„Kiedy sponsor badania mówi, że wyniki tego badania zależą od pochodzenia oraz czynników zależnych od pacjenta, ma rację” – powiedział Rose. – „Wcale tego nie kwestionujemy. Przeprowadzono badanie kontrolowane warfaryną, w którym większość pacjentów nieprawidłowo stosowała warfarynę. To główny problem”.
Zgodnie ze zdaniem Rose’a FDA postanowiła, że wszelkie badania oceniające, czy nowa terapia jest równie skuteczna, jak dotychczasowe leki stosowane w schorzeniach, które mogą zagrażać życiu lub powodować nieodwracalne powikłania, takie jak udar mózgu lub zawał serca, muszą być sprawdzone przed jej zatwierdzeniem.
Z drugiej strony dr Califf podkreślił, że osoby włączone do badania to pacjenci wysokiego ryzyka, z czego był szczególnie dumny. Stwierdził, że czas już na badania dotyczące populacji wysokiego ryzyka, a nie pacjentów z niskim ryzykiem, których leczy się łatwo. Około 90% pacjentów włączonych do badania ROCKET-AF miało nadciśnienie tętnicze, 62% zastoinową niewydolność serca, a 55% miało w wywiadzie udar mózgu, przejściowy incydent niedokrwienny lub zator. Ponadto 90% pacjentów miało trzy punkty lub więcej w skali CHADS2 – znacznie więcej niż w innych dotychczas przeprowadzonych porównywalnych badaniach, co mogło utrudniać osiąganie docelowych wartości INR.
Doktor Califf dodał, że należy pamiętać, iż na wartości TTR wpływa wiele czynników, w tym wcześniejsze stosowanie antagonistów witaminy K, choroby współistniejące, częstotliwość oznaczania wskaźnika INR, położenie geograficzne, w tym dostępność transportu publicznego, a także przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.
Doktor McGuire zgodził się z interpretacją badaczy ROCKET-AF, wskazując, że pacjenci poddawani terapii warfaryną to grupa trudna do leczenia, a niskie wartości TTR w badaniu nie są odzwierciedleniem kiepskich umiejętności lekarza.
Dr Nissen wyraził zaniepokojenie, że w badaniach klinicznych, rzadziej niż w codziennej praktyce klinicznej, wyniki badania ROCKET-AF mogą być wykorzystywane jako standard. Do tego standardu będą się odnosili badacze, pomimo że w dotychczasowych badaniach wartości TTR były na poziomie 65%, a w badaniu ROCKET-AF jedynie na poziomie 58%.
„Kiedy mamy do czynienia z chorobą, której powikłania mogą być śmiertelne, staramy się zapewnić pacjentom najlepszą terapię z możliwych” – powiedział Nissen. – „Obecnie, jeśli nie ma innej opcji, mogę inaczej spojrzeć na zalety doustnego leku przeciwkrzepliwego, jakim jest dabigatran. To zmienia mój sposób myślenia”.
 
Zwiększenie liczby incydentów po zaprzestaniu terapii
Innym ważnym problemem, na który zwrócili uwagę eksperci FDA, a także komitet doradczy, była zwiększona liczba incydentów w czasie, w którym pacjenci byli przestawiani z riwaroksabanu na nowy lek. W ciągu 28 dni po zaprzestaniu stosowania riwaroksabanu pacjenci zaczynali przyjmować inny lek przeciwzakrzepowy. Zaobserwowano wtedy znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia udaru mózgu w ramieniu, w którym stosowano riwaroksaban, co zwróciło uwagę ekspertów obawiających się „efektu odbicia” po zaprzestaniu stosowania inhibitora czynnika Xa.
Przemawiając podczas spotkania, dr Califf powiedział, że przyczyny szukałby w protokole badania oraz okresie półtrwania riwaroksabanu, zauważając jednocześnie, że pacjenci nie otrzymywali podwójnej terapii przeciwzakrzepowej w okresie, gdy dwa ramiona „zachodziły” na siebie. W rezultacie po rozpoczęciu stosowania warfaryny pacjenci w ramieniu badania przyjmującym riwaroksaban nie otrzymali odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, co trwało pięć dni lub do osiągnięcia wartości INR na poziomie 2. Powodem braku podwójnej terapii przeciwkrzepliwej mogła być chęć zachowania ostrożności i niepodwyższania ryzyka krwawień.
 
Zwróćmy uwagę, co jest ważne dla tych, którzy przepisują leki, i dla tych, którzy rozważają podjęcie leczenia.
 
Według nich riwaroksaban należy zatwierdzić, ponieważ lekarze stosują podwójną terapię przeciwkrzepliwą w momencie przechodzenia na inny lek. Doktor Califf przyznał jednak, że nie ma żadnych danych z badań klinicznych potwierdzających właściwość tej strategii przejścia, a jedynie przesłanki farmakologiczne. Członkowie komitetu doradczego, a także recenzenci FDA sądzą, że sponsor badania będzie musiał uzupełnić jego dokumentację nawet o szybkie badanie dotyczące farmakodynamiki/farmakokinetyki, aby przekonać, że taka strategia przejście na inny lek jest bezpieczna.
Doktor Nissen zwrócił uwagę, że dość często pacjenci przestają przyjmować warfarynę, ale jest to dość łagodny lek, który zaczyna działać delikatnie i równie delikatnie przestaje. Riwaroksaban, który ma krótki okres półtrwania, już taki nie jest. Dane z badania ROCKET-AF pokazują, że gdy pacjent zaprzestaje stosowania riwaroksabanu, może dojść do „niekorzystnych zdarzeń”, powiedział dr Nissen. Dodał, że dotychczas nie określono sposobu odstawienia leku. Jego zdaniem kwestia przejścia na inny lek nie zainteresowała ekspertów tak bardzo jak kwestia TTR. Zauważył również, wraz z innymi uczestnikami dyskusji, że wiadomo, jak postępować z pacjentami, którzy przestaną przyjmować leki przeciwzakrzepowe, tj. warfarynę i dabigatran.
 
Zmniejszenie liczby udarów mózgu
Zwracając się do ekspertów, dr Califf zauważył, że firma Johnson & Johnson przygotowała prezentację w programie PowerPoint składającą się z ponad 4000 slajdów. Dodał, że porównanie z dabigatranem jest niesprawiedliwe, zważywszy że badanie RE-LY nie było zaślepione, podczas gdy badanie ROCKET-AF było podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym. Dodał, że śmiertelność jest istotnym punktem końcowym, ale również częstość występowania udaru mózgu skutkującego, jak i nieskutkującego niepełnosprawnością znajduje się wysoko na liście priorytetów. W badaniu ROCKET-AF leczenie riwaroksabanem zmniejszało ryzyko wystąpienia udaru mózgu poprzez znaczną redukcję ryzyka wystąpienia udarów krwotocznych.
„Najważniejsze punkty końcowe przemawiają za riwaroksabanem, a mniej ważne punkty końcowe za warfaryną” – powiedział dr Califf. – „Nie bagatelizujemy znaczenia krwawień, które są ważnym punktem końcowym. Zwróćmy uwagę, co jest ważne dla tych, którzy przepisują leki, oraz dla tych, którzy rozważają rozpoczęcie leczenia”.
 
Piśmiennictwo
1. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1009638. Available at: http://www.nejm.org.

2. Food and Drug Administration. FDA Draft Briefing Document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee. September 8, 2011. Available here.

Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.