Doniesienie naukowe

Klopidogrel w dawce 225 mg korzystny u nosicieli pojedynczego allelu CYP2C19*2 – wyniki badania ELEVATE-TIMI 56

Orlando, Floryda. Wyniki badania ELEVATE-TIMI 56 wskazują, że zastosowanie klopidogrelu w potrójnej dawce (225 mg na dobę) w grupie pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, będących nosicielami pojedynczego allelu CYP2C19*2 (związanego z zaburzeniami metabolizmu klopidogrelu), pozwala osiągnąć taki sam poziom reaktywności płytek krwi, jaki jest obserwowany przy stosowaniu standardowej dawki klopidogrelu (75 mg na dobę) u pacjentów nieposiadających zmutowanego allelu [1].
Jednak u chorych będących homozygotami pod względem allelu CYP2C19*2 nawet tak wysoka dawka klopidogrelu jak  300 mg na dobę nie skutkuje poprawą inhibicji płytek. Wyniki badania ELEVATE-TIMI 56 zostały przedstawione przez dr Jessicę Megę (Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts) na tegorocznej sesji naukowej American Heart Association (AHA). Wyniki badania opublikowano jednocześnie na łamach Journal of the American Medical Association.
Na porannej konferencji prasowej dr Mega stwierdziła, że wyniki badania wpłyną na jej praktykę kliniczną. „Znając genotyp pacjenta (np. obecny allel utraty funkcji), nie stosowałabym standardowych dawek klopidogrelu”. Dr Mega przypomniała także o istnieniu innych leków przeciwpłytkowych, takich jak tikagrelor czy prasugrel, które mają udowodnioną skuteczność w redukcji niekorzystnych zdarzeń u wszystkich pacjentów.
Celem badania ELEVATE nie była ocena rokowania pacjentów. „Bardzo ważne jest zrozumienie, że jest to badanie farmakodynamiczne (…), uważam jednak, że daje nam ono dobrą podstawę, aby poszukiwać optymalnej dawki klopidogrelu w różnych grupach chorych” – dr Mega powiedziała dla heartwire.
 
Badanie ELEVATE
W badaniu ELEVATE 333 pacjentów otrzymywało klopidogrel w różnych dawkach przez 14 dni w zależności od określonego genotypu. W tej grupie 247 pacjentów nie posiadało zmutowanego allelu CYP2C19*2 i otrzymywało klopidogrel w dawkach 75 mg na dobę oraz  150 mg na dobę (każdą dawkę przez 2 okresy). Pozostałych 86 chorych (80 heterozygot oraz 6 homozygot) otrzymywało lek w dawkach 75 mg,  150 mg,  225 mg oraz  300 mg na dobę. Po zakończeniu każdego etapu badano funkcję płytek metodą VASP oraz VerifyNow.
Chorzy, zarówno heterozygoty, jak i homozygoty z allelem CYP2C19*2, z grupy standardowej dawki klopidogrelu (75 mg na dobę) mieli istotnie wyższą reaktywność płytek krwi niż osoby bez takiego allelu.
Wśród heterozygot CYP2C19*2 każde zwiększenie dawki klopidogrelu o 75 mg skutkowało redukcją o 8–9% wskaźnika reaktywności płytek krwi mierzonego testem VASP. Podobne wyniki uzyskano metodą VerifyNow.
 
Efekt dawki klopidogrelu w zależności od genotypu pacjenta wyrażony wskaźnikiem reaktywności płytek krwi (PRI) w teście VASP
Grupa
75 mg
150 mg
225 mg
300 mg
p
Pacjenci bez allelu CYP2C19*2
57,5
46,9
<0,001
Heterozygoty CYP2C19*2
70,0
61,4
52,7
48,9
<0,001
Homozygoty CYP2C19*2
86,6
77,8
73,0
68,3
0,003
 
Efekt dawki klopidogrelu w zależności od genotypu pacjenta wyrażony w jednostkach reaktywności płytek krwi (PRU) w teście VerifyNow
Grupa
75 mg
150 mg
225 mg
300 mg
p
Pacjenci bez allelu CYP2C19*2
163,6
126,7
<0,001
Heterozygoty CYP2C19*2
225,6
188,1
152,9
127,5
<0,001
Homozygoty CYP2C19*2
328,8
310,2
286
287,0
0,32
 
Zachęcające wyniki
Dr Mega stwierdziła, że wyniki badania są zachęcające, gdyż zwiększenie dawki klopidogrelu do 225 mg skutkowało zahamowaniem funkcji płytek krwi w grupie heterozygotycznych nosicieli allelu CYP2C19*2 w takim samym stopniu jak u chorych bez tego allelu, otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg. „To oznacza, że możemy stosować klopidogrel u większości pacjentów”.
                                            
To oznacza, że możemy stosować klopidogrel u większości pacjentów.
 
„Z badania wynika, że jedynie wśród homozygot pod względem allelu CYP2C19*2, którzy stanowią najwyżej 2% całej populacji, terapia klopidogrelem może nie przynosić efektu i ta grupa prawdopodobnie wymaga innej terapii, np. prasugrelem czy tikagrelorem” – dodaje dr Mega.
Zapytana, czy wyniki badania skłonią lekarzy do częstszych badań genotypu, dr Mega odpowiada, że tak może się stać tylko wtedy, kiedy będzie dostępna nowa, łatwa w użyciu metoda określania genotypu. „Obecnie musimy wysyłać próbki z materiałem genetycznym do laboratoriów, co często zniechęca lekarzy, ale uważam, że w niedalekiej przyszłości ta sytuacja ulegnie zmianie. Jeśli pacjent jest homozygotą pod względem allelu CYP2C19*2, to powinien o tym wiedzieć”.
Na konferencji prasowej dr Mega zaznaczyła, że – oprócz genotypu pacjenta – o dawkach leków decydują także inne czynniki, jak np. obecność cukrzycy czy przebyty zawał serca.
„Musimy brać pod uwagę zarówno genotyp chorego, jak i dane kliniczne, aby zastosować odpowiedni lek, który zmniejszy częstość zdarzeń zakrzepowych”.
Dr Lawrence J. Lesko (University of Florida, Gainesville) w dyskusji nad wynikami badania prezentowanego przez dr Megę stwierdził, że nie jest prawdą, iż lekarze mają „jasne informacje”, przynajmniej jeśli chodzi o grupę heterozygot CYP2C19*2.
Należy wziąć pod uwagę inne szczegóły, zauważył w wywiadzie dla prasy dr Lesko. Na przykład, że czułość i specyficzność zarówno testów do oceny genotypów, jak i funkcji płytek nie osiągają 100%.
„Mógłbym zostać zakwalifikowany jako nosiciel allelu CYP2C19*2 i wciąż dobrze reagować na klopidogrel w dawce 75 mg (…). Podobnie niektórzy nosiciele allelu CYP2C19*1, a jest ich około 20%, nie będą w ogóle reagować na klopidogrel w dawce 75 mg, nawet jeśli mają przyspieszony metabolizm leku”.
Dr Lesko wskazuje także na różnicę pomiędzy przydatnością testu w skali populacji a jego przydatnością w stosowaniu u pojedynczego pacjenta.
„Jestem badaczem i jednocześnie pacjentem. Czy test mający przydatność kliniczną w skali populacji powinien mieć wpływ na decyzje terapeutyczne? Należy zadać sobie także pytanie, jaka jest przydatność testu w moim przypadku. Gdybym był pacjentem i miał dziś zaczynać terapię preparatem Plavix, to bardzo chciałbym, żeby wykonano mi test genetyczny. A ostateczną decyzję o leczeniu podjąłbym wraz z moim lekarzem – oto, czemu powinna służyć genetyka”.
 
Rośnie potrzeba poznania genotypu
Komentując badanie dla heartwire, dr Eric Topol (Scripps Translational Science Institute, La Jolla, Kalifornia) powiedział: „Jest to nowe i imponujące badanie, w którym dr Mega i wsp., zwiększając trzykrotnie dawkę klopidogrelu u heterozygot CYP2C19*2, wykazali zahamowanie funkcji płytek krwi. Jego wyniki są rzeczywiście ważne i potwierdzają istotną tezę farmakogenomiki klopidogrelu u nosicieli zmutowanych alleli CYP2C19. Wykazano ponadto, że homozygoty nie odnoszą korzyści nawet z potrojenia dawki leku”. Na zakończenie dodał, że u pacjentów wysokiego ryzyka, np. po implantacji stentu, rośnie potrzeba wykonywania badań genetycznych.
 
Piśmiennictwo

1. Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL, et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 2011; DOI:10.1001/jama.2011.1703. Available at: http://jama.ama-assn.org.

Adaptation in Polish has been done by FaktyMedyczne.pl and has not been reviewed by theheart.org editorial team.

Ważne: nasze strony wykorzystują pliki cookies.

Serwis FaktyMedyczne.pl wykorzystuje pliki cookies do gromadzenia informacji związanych z korzystaniem ze strony internetowej. Mechanizm cookies nie ma na celu pozyskiwania jakichkolwiek informacji o indywidualnych użytkownikach serwisu. Stosowany jest w celu usprawniania funkcjonowania serwisu zgodnie z obowiązującymi w sieci www standardami. Użytkownik może usunąć pliki cookies lub zmienić ich ustawienia w przeglądarce internetowej. Usunięcie lub zmiana ustawień plików cookies w przeglądarce może się wiązać z utrudnieniami w korzystaniu z Serwisu. Więcej informacji znajduje się w Polityce prywatności.