Zator tętnicy płucnej (ZTP) jest najczęściej występująca, potencjalnie możliwą do uniknięcia, przyczyną zgonu w trakcie pobytu w szpitalu. Znajduje się na trzecim miejscu (po zawale serca i udarze) listy wszystkich powodów zgonu, do których dochodzi w trakcie hospitalizacji. Obecnie powszechnie zaleca się zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w okresie okołooperacyjnym w grupie chorych średniego lub wysokiego ryzyka. Zwiększone ryzyko utrzymuje się po opuszczeniu szpitala przez pacjenta. Dlatego ostatnie stanowisko grupy polskich ekspertów (Konsensus Polski 2009) zaleca rozważenie przedłużenia pierwotnej profilaktyki zakrzepicy nawet do 42 dni w wybranych grupach, takich jak osoby po zabiegach protezoplastyki stawu biodrowego czy kolanowego [1].

 

W ramach przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych badania Health Care Costs and Utilization Project dokonano analizy danych uzyskanych od 38 220 659 pacjentów hospitalizowanych w 2003 r. [2]. Spośród 7 786 390 (20%) chorych przebywających na oddziałach zabiegowych 44% miało niskie, podczas gdy 15%, 24% i 17% – odpowiednio: umiarkowane, wysokie i bardzo wysokie ryzyko wystąpienia ŻChZZ. W grupie 15 161 586 chorych hospitalizowanych na oddziałach niezabiegowych 7 742 419 (51%) spełniło kryteria zwiększonego ryzyka. Większość chorych (75%), którzy zmarli z powodu zatoru tętnicy płucnej, stanowili unieruchomieni pacjenci z chorobami internistycznymi. Szacuje się, że przy braku odpowiedniej profilaktyki ŻChZZ śmiertelny zator tętnicy płucnej może wystąpić u jednego na 20 pacjentów hospitalizowanych na oddziałach niezabiegowych.

Konsensus Polski z 2009 r. zaleca rozważenie profilaktyki u pacjentów powyżej 40. roku życia z ostrym schorzeniem i/lub ograniczoną możliwością poruszania się oraz jedną z następujących chorób: ostrą niewydolnością serca w III–IV klasie czynnościowej według NYHA, chorobą układu oddechowego (niewydolnością oddechową z wentylacją mechaniczną bądź bez niej lub nasileniem przewlekłej choroby układu oddechowego), chorobą nowotworową, ostrą chorobą zakaźną, w tym ciężkim zakażeniem i posocznicą, chorobą reumatyczną, ostrym zawałem mięśnia sercowego i nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Profilaktykę należy również rozważać u pacjentów z ostrą chorobą internistyczną powodującą ograniczenie możliwości poruszania się oraz z jednym z następujących czynników ryzyka: ŻChZZ w wywiadzie, nowotwór złośliwy lub wiek powyżej 75 lat.Sam fakt hospitaliz acji wiąże się z 130-krotnym wzrostem zagrożenia wystąpieniem zakrzepicy, przy czym 90% epizodów występuje w ciągu 90 dni od przyjęcia do szpitala, często już po opuszczeniu oddziału [3]. Wsteczna analiza danych chorych hospitalizowanych w Klinice Mayo w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku wskazuje, że pomimo skrócenia średniego czasu pobytu pacjenta w szpitalu odsetek chorych z zakrzepicą żylną w tym czasie nie zmienił się. Konsensus Polski z 2009 r. zaleca rozważenie przedłużenia pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej do 28 dni po wypisie ze szpitala z zastosowaniem 40 mg enoksaparyny podawanej podskórnie 1 raz na dobę u pacjentów z ostrą chorobą leczoną zachowawczo, u których utrzymują się czynniki ryzyka ŻChZZ i współistnieje całkowite lub częściowe unieruchomienie (zalecenie klasy B). Podstawą takiego wskazania są wyniki badania EXCLAIM (The Extended Clinical Prophylaxis in Acutely Ill Medical Patients), w którym chorzy o ograniczonej możliwości poruszania się i z ostrym schorzeniem będącym wskazaniem do hospitalizacji po początkowej terapii enoksaparyną w dawce 40 mg dziennie otrzymywali następnie ten sam lek lub placebo przez kolejne 28 dni [4]. Przedłużone stosowanie enoksaparyny powodowało istotne zmniejszenie częstości występowania ŻChZZ z 4 do 2,5%. W obserwacyjnym badaniu ANCIANOS w grupie 507 chorych „internistycznych” obarczonych wysokim ryzykiem, u których zastosowano przedłużoną terapię heparyną małocząsteczkową (bemiparyną), częstość występowania zakrzepicy wyniosła jedynie 0,6%.

Niestety skuteczna prewencja zakrzepicy odbywa się kosztem zwiększonego ryzyka krwawień. W badaniu EXCLAIM dochodziło do nich u 0,8% aktywnie leczonych w porównaniu z 0,3% pacjentów przyjmujących placebo. Korzyści przewyższające ryzyko krwawienia stwierdzono u kobiet, osób powyżej 75. roku życia i pacjentów o znacznym upośledzeniu możliwości poruszania się.

Heparyny małocząsteczkowe uważa się za „złoty standard” w zapobieganiu zakrzepicy u pacjentów „internistycznych”. Z ich stosowaniem wiąże się też mniejsze ryzyko wystąpienia krwawień niż przy zastosowaniu heparyny niefrakcjonowanej, są o wiele bardziej skuteczne niż leki przeciwpłytkowe. W odróżnieniu do acenokumarolu czy warfaryny mają też natychmiastowe działanie przeciwzakrzepowe.

 

Od kilku lat dostępne są nowe doustne leki przeciwzakrzepowe bezpośrednio hamujące aktywne czynniki układu krzepnięcia. Ich stosowanie jest łatwiejsze w porównaniu z warfaryną czy acenokumarolem, ponieważ nie wymagają monitorowania laboratoryjnych wskaźników układu krzepnięcia oraz rzadziej wchodzą w istotne interakcje z innymi lekami czy pokarmami, działają też szybko po podaniu pierwszej dawki. W badaniach prowadzonych u pacjentów poddanych alloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego, zarówno riwaroksaban (badania RECORD 1–4) – antagonista aktywnego czynnika X, jak i dabigatran (badania REMODEL, RENOVATE, REMOBILIZE) – inhibitor trombiny (IIa) okazały się co najmniej tak skuteczne jak enoksaparyna. Połączenie danych 18 405 pacjentów uczestniczących w. powyższych badaniach, wskazuje, że [5]:

·        w porównaniu z enoksaparyną podawaną w dawce 40 mg na dobę riwaroksaban w dawce 10 mg na dobę dwukrotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia zakrzepicy przy zwiększeniu zagrożenia krwawieniami o 20%;

·        ryzyko wystąpienia zakrzepicy i krwawień przy zastosowaniu dabigatranu (220 mg raz dziennie) i enoksaparyny było jednakowe.

Podobna do uczestniczących w badaniu EXCLAIM grupa chorych wzięła udział w badaniu MAGELLAN, z tym że w okresie przedłużonej terapii chorzy otrzymywali riwaroksaban w dawce 10 mg na dobę. Wyniki tego badania również były zbliżone: zwiększona skuteczność przeciwzakrzepowa została okupiona wzrostem liczby krwawień.

 

W badaniu ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis) zastosowano kolejny z grupy nowych antykoagulantów – apiksaban [5]. Lek hamuje bezpośrednio aktywny czynnik X i w zakończonych niedawno badaniach nad zapobieganiem udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków okazał się bardziej skuteczny niż kwas acetylosalicylowy (badanie AVERROES) i warfaryna (badanie ARISTOTLE). Wcześniejsze prace dokumentują także jego efektywność w profilaktyce zakrzepicy po zabiegach ortopedycznych (badanie ADVANCE).

Do badania ADOPT włączono 6528 pacjentów z ostrą choroba „internistyczną” i co najmniej jednym współistniejącym czynnikiem ryzyka wystąpienia zakrzepicy. U chorych stosowano apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie przez 30 dni lub enoksaparynę w dawce 40 mg dziennie w czasie pobytu w szpitalu, przez co najmniej 6 dni, a następnie placebo. Leki podawano w sposób całkowicie zaślepiony, czyli osoby przyjmujące enoksaparynę otrzymywały placebo, a chorym leczonym doustnie podawano podskórnie sól fizjologiczną. Po 30 dniach obserwacji klinicznej wszyscy chorzy włączeni do badania mieli mieć wykonane badanie ultrasonograficzne żył w celu wykrycia bezobjawowej zakrzepicy. W grupie 4495 chorych poddanych pełnej ocenie częstość występowania objawowej i bezobjawowej ŻChZZ była zbliżona – odpowiednio 2,71% u leczonych apiksabanem i 3,06% u otrzymujących enoksaparynę (p=0,44). Częstość występowania powikłań, takich jak zator tętnicy płucnej, zgon czy wystąpienie objawów zakrzepicy, nie różniła się istotnie pomiędzy badanymi grupami. Ryzyko wystąpienia poważnych krwawień było natomiast 2,5–krotnie większe u chorych przyjmujących apiksaban (0,47% w stosunku do 0,19% chorych otrzymujących enoksaparynę, p=0,04). Różnica wynikała z częstszego występowania powikłań krwotocznych u chorych przyjmujących apiksaban w trakcie pobytu w szpitalu, czyli w okresie, kiedy grupa kontrolna przyjmowała enoksaparynę. W przedłużonej fazie badania po opuszczeniu oddziału szpitalnego liczba krwawień wśród pacjentów przyjmujących apiksaban i placebo była zbliżona. Niestety u prawie 1/3 chorych włączonych do badania nie udało się wykonać badania ultrasonograficznego żył w kończynach, co pomniejsza znaczenie uzyskanych wyników.

 

Jakie zatem praktyczne wnioski płyną z badania ADOPT? Po pierwsze ryzyko odległe wystąpienia zakrzepicy wydaje się mniejsze niż pierwotnie uważano. Projekt badania powstał w 2005 r. Od tego czasu znacznie skrócił się czas pobytu chorego w szpitalu. Szybsze uruchomienie i bardziej skuteczna terapia podstawowej przyczyny przyjęcia istotnie redukuje zagrożenie ŻChZZ. Po drugie apiksaban wydaje się być lekiem bezpiecznym, a częstość występowania krwawień w obserwacji odległej była podobna do tej w grupie otrzymującej placebo. Po trzecie enoksaparyna jest jednak bezpieczniejsza niż apiksaban, ponieważ w trakcie pobytu w szpitalu (w fazie bezpośredniego porównania obu preparatów) enoksaparyna powodowała mniejszą liczbę krwawień.

 

Wyniki te na pewno nie wpływają na rozszerzenie wskazań do stosowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów „internistycznych”, natomiast dokumentują bezpieczeństwo i zasadność wewnątrzszpitalnego stosowania enoksaparyny u chorych zagrożonych zakrzepicą.

 

Piśmiennictwo
1. W. Tomkowski i wsp. Profilaktyka i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Konsensus Polski – aktualizacja styczeń 2009. http://www.thrombosis.pl/Konsensus_files/Konsensus_styczen2009.pdf
2. Anderson FA Jr, et al. Estimated annual numbers of US acute-care hospital patients at risk for venous thromboembolism. Am J Hematol 2007;82: 777-82.
3. Heit JA, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc. 2001;76: 1102-10.
4. Hull RD, et al. EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients With Prolonged Immobilization) study. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med 2010;153: 8-18.
5. Huisman MV, et al. Enoxaparin versus dabigatran or rivaroxaban for thromboprophylaxis after hip or knee arthroplasty: Results of separate pooled analyses of phase III multicenter randomized trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3:652-60.
6. Goldhaber SZ, et al ADOPT Trial Investigators. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis in Medically Ill Patients. N Engl J Med 2011; 365:2167-2177.

 

prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny